Молекулярно-генетическая характеристика колоректального рака в зависимости от статуса микросателлитной нестабильности

Введение. Появление маркеров, определяющих выбор терапии при метастатическом колоректальном раке (КРР), привело к увеличению общей выживаемости. Оптимальная тактика лечения теперь учитывает как клинические, так и генетические характеристики опухоли.

Цель. Исследовать особенности мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF и амплификации HER2 в зависимости от микросателлитной нестабильности (МСН) при КРР.

Материалы и методы. Исследование включало 400 больных КРР, которым определена МСН, мутации BRAF, KRAS и NRAS. МСН определялась фрагментным анализом, а мутации в генах KRAS, NRAS, BRAF - ПЦР в реальном времени. У 100 пациентов с отрицательным RAS/BRAF была определена амплификация HER2. Всем пациентам с МСН определялись транслокации NTRK. Данные о предоперационном уровне РЭА и CA19-9 получены у 185 пациентов.

Результаты и обсуждение. Распространенность МСН составила 6,8%. Распространенность мутаций KRAS, NRAS, BRAF при КРР с МСН была равна 66,7%, а при КРР с отсутствием - 52,3%. У пациентов с МСН уровень РЭА был ниже, чем у МСН-отрицательных больных (p = 0,0061). Общая распространенность мутаций KRAS и NRAS составила 45% и 2,5%, общая распространенность мутации BRAF V600E - 5,8%, при этом она чаще встречалась в опухолях с МСН (p < 0,0001). Вне зависимости от МСН BRAF-положительные опухоли характеризовались правосторонней локализацией (р < 0,0001), категорией T3-4 (p = 0,013), поражением лимфатических узлов (p = 0,004), канцероматозом (p = 0,046), высоким уровнем CA19-9 (p = 0,014). Амплификация HER2 была обнаружена в 7% случаев с диким типом RAS/BRAF и была взаимосвязана с раком прямой кишки (p = 0,044), категорией T3-4 (p = 0,041) и отдаленными метастазами (p = 0,038). Амплификаций HER2 и транслокаций NTRK в случаях с МСН не было выявлено.

Заключение. КРР с МСН имеет более высокую распространенность мутаций в основных генах. КРР с мутацией BRAF V600E и амплификацией HER2 имеет агрессивные клинико-морфологические параметры.

1. Kim S.Y., Kim T.W. Current challenges in the implementation of precision oncology for the management of metastatic colorectal cancer. ESMO Open. 2020;5(2):e000634. https://doi.org/10.1136/esmoopen-2019-000634.

2. Singh M.P., Rai S., Pandey A., Singh N.K., Srivastava S. Molecular subtypes of colorectal cancer: An emerging therapeutic opportunity for personalized medicine. Genes Dis. 2019;8(2):133-154. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2019.10.013.

3. Poulsen T.S., de Oliveira D.V.N.P., Espersen M.L.M., Klarskov L.L., Skovrider-Ruminski W., Hogdall E. Frequency and coexistence of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations and occurrence of MMR deficiency in Danish colorectal cancer patients. APMIS. 2021;129(2):61-69. https://doi.org/10.1111/apm.13091.

4. Benson A.B., Venook A.P., Al-Hawary M.M., Arain M.A., Chen Y.-J., Ciombor K.K. et al. Colon Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw. 2021;19(3):329-259. https://doi.org/10.6004/jnccn.2021.0012.

5. Пашков Д.В., Венина А.Р., Иванцов А.О., Янус Г.А., Раскин Г.А., Имянитов Е.Н. и др. Рак толстой кишки с микросателлитной нестабильностью у пожилых больных: роль иммунодефицита и клинические особенности. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(1):31-39. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2020-19-1-31-39.

6. Yamamoto H., Watanabe Y., Maehata T., Imai K., Itoh F. Microsatellite instability in cancer: a novel landscape for diagnostic and therapeutic approach. Arch Toxicol. 2020;94(10):3349-3357. https://doi.org/10.1007/s00204-020-02833-z.

7. Cao Y., Zhang G., Zhang J., Yang Y., Ren J., Yan X. et al. Predicting Microsatellite Instability Status in Colorectal Cancer Based on Triphasic Enhanced Computed Tomography Radiomics Signatures: A Multicenter Study. Front Oncol. 2021;11:687771. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.687771.

8. Lichtenstern C.R., Ngu R.K., Shalapour S., Karin M. Immunotherapy, Inflammation and Colorectal Cancer. Cells. 2020;9(3):618. https://doi.org/10.3390/cells9030618.

9. Marcus L., Lemery S.J., Keegan P., Pazdur R. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(13):3753-3758. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-4070.

10. Трякин А.А., Федянин М.Ю., Цуканов А.С., Шелыгин Ю.А., Покатаев И.А., Игнатова Е.О. и др. Микросателлитная нестабильность как уникальная характеристика опухолей и предиктор эффективности иммунотерапии. Злокачественные опухоли. 2019;9(4):59-69. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-4-59-69.

11. Serebriiskii I.G., Connelly C., Frampton G., Newberg J., Cooke M., Miller V. et al. Comprehensive characterization of RAS mutations in colon and rectal cancers in old and young patients. Nat Commun. 2019;10(1):3722. https://doi.org/10.1038/s41467-019-11530-0.

12. Bond C.E., Whitehall V.L.J. How the BRAF V600E Mutation Defines a Distinct Subgroup of Colorectal Cancer: Molecular and Clinical Implications. Gastroenterol Res Pract. 2018;2018:9250757. https://doi.org/10.1155/2018/9250757.

13. Cohen R., Pudlarz T., Delattre J.-F., Colle R., Andre T. Molecular Targets for the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2020;12(9):2350. https://doi.org/10.3390/cancers12092350.

14. Douillard J.-Y., Oliner K.S., Siena S., Tabernero J., Burkes R., Barugel M. et al. Pani-tumumab-FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2013;369(11):1023-1034. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1305275.

15. Grassi E., Corbelli J., Papiani G., Barbera M.A., Gazzaneo F., Tamberi S. Current Therapeutic Strategies in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. Front Oncol. 2021;11:601722. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.601722.

16. Oh D.-Y., Bang Y.-J. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(1):33-48. https://doi.org/10.1038/s41571-019-0268-3.

17. Siena S., Sartore-Bianchi A., Marsoni S., Hurwitz H.I., McCall S.J., Penault-Llorca F. et al. Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer. Ann Oncol. 2018;29(5):1108-1119. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy100.

18. Lee M.K.C., Loree J.M. Current and emerging biomarkers in metastatic colorectal cancer. Curr Oncol. 2019;26(Suppl 1):S7-S15. https://doi.org/10.3747/co.26.5719.

19. Федянин М.Ю., Ачкасов С.И., Болотина Л.В., Гладков О.А., Глебовская В.В., Гордеев С.С. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли. 2020;10(3s2-1):350-391. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-22.

20. Solomon J.P., Linkov I., Rosado A., Mullaney K., Rosen E.Y., Frosina D. et al. NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases: diagnostic implications and pitfalls. Mod Pathol. 2020;33(1):38-46. https://doi.org/10.1038/s41379-019-0324-7.

21. Yamashiro Y., Kurihara T., Hayashi T., Suehara Y., Yao T., Kato S., Saito T. NTRK fusion in Japanese colorectal adenocarcinomas. Sci Rep. 2021;11(1):5635. https://doi.org/10.1038/s41598-021-85075-y.

22. Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Будникова А.С., Лапин С.В., Воробьев С.Л., Эмануэль В.Л. и др. Клинико-морфологический портрет опухолей с микросателлитной нестабильностью. Успехи молекулярной онкологии. 2021;8(2):52-59. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-2-00-00.

23. Lang A.H., Drexel H., Geller-Rhomberg S., Stark N., Winder T., Geiger K. et al. Optimized allele-specific real-time PCR assays for the detection of common mutations in KRAS and BRAF. J Mol Diagn. 2011;13(1):23-28. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2010.11.007.

24. Wolff A.C., Hammond M.E.H., Allison K.H., Harvey B.E., Mangu P.B., Bartlett J.M.S. et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.77.8738.

25. Shia J., Schultz N., Kuk D., Vakiani E., Middha S., Segal N.H. et al. Morphological characterization of colorectal cancers in The Cancer Genome Atlas reveals distinct morphology-molecular associations: clinical and biological implications. Mod Pathol. 2017;30(4):599-609. https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.198.

26. Kasi P.M., Kamatham S., Shahjehan F., Li Z., Johnson P.W., Merchea A. et al. BRAF-V600E and microsatellite instability prediction through CA-19-9/CEA ratio in patients with colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2020;11(2):236-241. https://doi.org/10.21037/jgo.2019.12.08.

27. Yanus G.A., Belyaeva A.V., Ivantsov A.O., Kuligina E.S., Suspitsin E.N., Mitiushkina N.V. et al. Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients. Med Oncol. 2013;30(3):686. https://doi.org/10.1007/s12032-013-0686-5.

28. Федянин М.Ю., Эльснукаева Х.М., Демидова И.А., Строяковский Д.Л., Шелыгин Ю.А., Цуканов А.С. и др. Колоректальный рак с мутацией в гене BRAF в Российской Федерации: эпидемиология и клинические особенности. Результаты многоцентрового исследования. Медицинский совет. 2021;(4S):52-63. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6211.

29. Qiu M.-Z., He C.-Y., Yang X.-H., Yang L.-Q., Lin J.-Z., Zhou D.-L. et al. Relationship of HER2 alteration and MSI status in colorectal adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2021;26(7): e1161-e1170. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.121.

30. Wang X.-Y., Zheng Z.-X., Sun Y., Bai Y.-H., Shi Y.-F., Zhou L.-X. et al. Significance of HER2 protein expression and HER2 gene amplification in colorectal adenocarcinomas. World J Gastrointest Oncol. 2019;11(4):335-347. https://doi.org/10.4251/wjgo.v11.i4.335.