Ниволумаб с ипилимумабом в лечении рефрактерного гепатоцеллюлярного рака

Гепатоцеллюлярный рак принято считать рефрактерным, когда речь идет о прогрессировании на фоне лечения с ИТК (сорафениб, ленватиниб). Комбинация иммунотерапии ниволумаба с ипилимумабом изучалась в исследовании CheckMate-040, в одной из когорт, за исключением пациентов, не получавших ранее иммунотерапию. Вопрос выбора варианта иммунотерапии при наличии нескольких опций остается открытым. Отдельной задачей остается перспектива применения иммунотерапевтических комбинаций после прогрессирования на иммунотерапии. Мы представляем длительную историю лечения пациента с распространенным гепатоцеллюлярным раком, который на протяжении 8 лет наблюдается в ФГБУ НМИЦ им. Н.Н. Блохина. На примере данного клинического наблюдения виден результат работы мультидисци-плинарного индивидуального подхода к терапии распространенного гепатоцеллюлярного рака на фоне вируса гепатита С без цирроза печени (классификация Чайлда — Пью), стадия BCLC-C. За этот период времени пациент получил пять линий противоопухолевой терапии, которые неоднократно дополнялись процедурами ТАХЭ, лучевой терапией и хирургическим лечением, при олигометастатическом прогрессировании. Наиболее длительный период терапии без прогрессии был зарегистрирован при использовании ниволумаба 240 мг в 3-й линии в течение 18 мес. без клинически значимой токсичности. Болезнь прогрессировала с поражением вещества головного мозга, что стало причиной выполнения одномоментного микрохирургического удаления метастазов с последующей ДЛТ. Терапия ИТК в 4-линии не была длительной. В связи с отсутствием потенциальной опции терапии было рекомендовано возобновить терапию с анти-PD-l с присоединением aHTU-CTLA-4, что дало свой объективный эффект. С ноября 2021 г. получил четыре курса ниволумаба 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг 1 раз в 3 нед., достигнут частичный эффект (-42% по RECIST 1.1), далее — ниволумаб 240 мг в/в каждые 2 нед., который продолжают вводить пациенту в настоящее время.

1. Бредер В.В., Балахнин П.В., Виршке Э.Р., Косырев В.Ю., Ледин Е.В., Петкау В.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных гепатоцеллюлярным раком. Злокачественные опухоли. 2021;11(3s2-1): 431-451. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-25.

2. Zhu A.X., Finn R.S., Edeline J., Cattan S., Ogasawara S., Palmer D. et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a nonrandomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):940-952. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30351-6.

3. Бредер В.В., Лактионов К.К. Вторая линия лечения гепатоцеллюлярного рака: от теории к практике. Медицинский совет. 2019;(19):30-36. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-19-30-36.

4. Larkin J.M.G., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J.J., Rutkowski P., Laoet C. et al. 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase 3 trial of nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) combination therapy in advanced melanoma ESMO, 2019. Ann Oncol. 2019;30(5 Suppl.):v851-v934. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz394.

5. Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C. et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31046-2.

6. Finn R.S., Ryoo B.-Y., Merle P., Kudo M., Bouattour M., Lim H.-Y. et al. Results of KEYNOTE-240: phase 3 study of pembrolizumab (Pembro) vs best supportive care (BSC) for second line therapy in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl.):516. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4004.

7. Llovet J.M., Montal R., Sia D., Finn R.S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10):599-616. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0073-4.

8. Finn R.S., Ryoo B.-Y., Merle P., Kudo M., Bouattour M., Lim H.Y. et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193-202. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01307.

9. Yau T., Kang Y.-K., Kim T.-Y., El-Khoueiry A.B., Santoro A., Sangro B. et al. Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib: the CheckMate 040 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(11):e204564. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.4564.

10. Казанцева М.А., Бредер В.В., Лактионов К.К. Иммунотерапия гепатоцеллюлярного рака: начало и перспективы. Медицинский совет. 2019;(10):15-21. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-10-15-21.

11. Юдин Д.И., Лактионов К.К., Саранцева К.А., Бредер В.В., Реутова Е.В., Борисова О.И., Ардзинба М.С. Псевдопрогрессирование на фоне иммунотерапии. Медицинский совет. 2019;(10):10-14. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-10-10-14.

12. Finn R.S., Merle P., Granito A., Huang Y.-H., Bodoky G., Pracht M. et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: additional analyses from the phase 3 RESORCE trial. Journal of Hepatology. 2018;69(2):353-358. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.04.010.

13. Sternschuss M., Peled N., Allen A.M., Dudnik E., Rotem O., Kurman N. et al. Can ipilimumab restore immune response in advanced NSCLC after progression on anti-PD-1/PD-L 1 agents? Thorac Cancer. 2020;11(8): 2331-2334. https://doi.org/10.1111/1759-7714.13502.

14. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D., Ford R. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-247. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.10.026.

15. Antonia SJ., Lopez-Martin J.A., Bendell J., Patrick A.O., Matthew T., Joseph P. et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-c ell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):883-895. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30098-5.

16. Kudo M., Matilla A., Santoro A., Ignacio M., Antonio C.G., Mirelis A.-R. et al. Checkmate-040: nivolumab (NIVO) in patients (PTS) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) and Child-Pugh B (CPB) status. J Clin Oncol. 2019;37:327-327. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026982.

17. El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C. et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31046-2.

18. Janjigian Y.Y., Bendell J., Calvo E., Kim J.W., Ascierto P.A., Sharma P. et al. CheckMate-032 study: efficacy and safety of nivolumab and nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic esophagogastric cancer. J Clin Oncol. 2018;36(28):2836-2844. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.76.6212.

19. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J.J., Cowey C.L., Lao C.D. et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1504030.

20. Wong J.S.L., Kwok G.G.W., Tang V., Li B.C.W., Leung R., Chiu J. et al. Ipilimumab and nivolumab/pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma refractory to prior immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2021;9(2):e001945. https://doi.org/10.1136/jitc-2020-001945.