Опыт терапии акалабрутинибом у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов

Введение. Благодаря научным достижениям и открытиям в изучении биологии опухолевых клеток появились новые эффективные препараты для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ). На сегодняшний день существуют препараты с разными точками приложения на молекулярном уровне. Одним из таких препаратов является акалабрутиниб, который является селективным ингибитором тирозинкиназы Брутона II поколения и обладает более благоприятным профилем токсичности.

Цель. Оценить эффективность акалабрутиниба у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ.

Материалы и методы. С февраля 2020 г. в «НМИЦ гематологии» акалабрутиниб (100 мг 2 р/сут внутрь) был назначен 7 пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ (средний возраст 64 года). Шестеро пациентов получили акалабрутиниб в 1-й линии терапии, один пациент - во 2-й линии терапии. Средний индекс коморбидности (CIRS) у пациентов составил 10 баллов (диапазон от 8 до 14). У большинства пациентов был выявлен хотя бы один из неблагоприятных факторов прогноза - немутированный статус генов IGHV, аберрация гена TP53 (del17p13 и/или мутация гена TP53), комплексные нарушения кариотипа.

Результаты. При контроле на сроке лечения акалабрутинибом +12 мес. у всех пациентов достигнута частичная ремиссия заболевания (общий ответ 100% в виде регресса В-симптомов, лимфоцитарного лейкоцитоза, спленомегалии). Из наиболее частых нежелательных явлений при приеме акалабрутиниба было отмечено появление головной боли в первый месяц приема препарата, спонтанных подкожных гематом. Гематологической токсичности, инфекционных осложнений, кардиологических осложнений не отмечено. При медиане наблюдения 34 мес. ни у одного пациента не выявлено прогрессии заболевания.

Выводы. Селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона акалабрутиниб продемонстрировал высокую эффективность у пациентов с неблагоприятными факторами риска, хорошую переносимость и минимальную токсичность, в т. ч. у коморбидных пациентов.

1. Jemal A., Siegel R., Ward E., Murray T., Xu J., Thun M.J. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57(1):43-66. https://doi.org/10.3322/canjclin.57.1.43.

2. Rozman C., Montserrat E. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 1995;333(16):1052-1057. https://doi.org/10.1056/NEJM199510193331606.

3. Chiorazzi N., Rai K.R., Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2005;352(8):804-815. https://doi.org/10.1056/NEJMra041720.

4. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779-790. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30029-8.

5. Mayr C., Speicher M.R., Kofler D.M., Buhmann R., Strehl J., Busch R. et al. Chromosomal translocations are associated with poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107(2):742-751. https://doi.org/10.1182/blood-2005-05-2093.

6. Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G., Fink A.M., Busch R., Mayer J. et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-1174. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61381-5.

7. Fischer K., Bahlo J., Fink A.M., Goede V., Herling C.D., Cramer P. et al. Longterm remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208-215. https://doi.org/10.1182/blood-2015-06-651125.

8. Eichhorst B., Fink A.M., Bahlo J., Busch R., Kovacs G., Maurer C. et al. First-line rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928-942. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30051-1.

9. Kil L.P., de Bruijn M.J., van Hulst J.A., Langerak A.W., Yuvaraj S., Hendriks R.W. Bruton's tyrosine kinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic leukemia. Am J Blood Res. 2013;3(1):71-83. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23359016/.

10. Burger J.A. Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2020;383(5):460-473. https://doi.org/10.1056/NEJMra1908213.

11. Burger J.A., Barr P.M., Robak T., Owen C., Ghia P., Tedeschi A. et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia. 2020;34(3):787-798. https://doi.org/10.1038/s41375-019-0602-x.

12. Shanafelt T.D., Wang X.V., Kay N.E., Hanson C.A., O'Brien S., Barrientos J. et al. Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2019;381(5):432-443. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1817073.

13. Byrd J.C., Hillmen P., O'Brien S., Barrientos J.C., Reddy N.M., Coutre S. et al. Longterm follow-up of the RESONATE phase 3 trial of ibrutinib vs ofatumumab. Blood. 2019;133(19):2031-2042. https://doi.org/10.1182/blood-2018-08-870238.

14. Ahn I.E., Farooqui M.Z.H., Tian X., Valdez J., Sun C., Soto S. et al. Depth and durability of response to ibrutinib in CLL: 5-year follow-up of a phase 2 study. Blood. 2018;131(21):2357-2366. https://doi.org/10.1182/blood-2017-12-820910.

15. Woyach J.A., Ruppert A.S., Heerema N.A., Zhao W., Booth A.M., Ding W. et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517-2528. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812836.

16. McMullen J.R., Boey E.J., Ooi J.Y., Seymour J.F., Keating M.J., Tam C.S. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling. Blood. 2014;124(25):3829-3830. https://doi.org/10.1182/blood-2014-10-604272.

17. Barf T., Covey T., Izumi R., van de Kar B., Gulrajani M., van Lith B. et al. Acalabrutinib (ACP-196): A Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor with a Differentiated Selectivity and In Vivo Potency Profile. J Pharmacol Exp Ther. 2017;363(2):240-252. https://doi.org/10.1124/jpet.117.242909.

18. Byrd J.C., Hillmen P., Ghia P., Kater A.P., Chanan-Khan A., Furman R.R. et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021;39(31):3441-3452. https://doi.org/10.1200/JCO.21.01210.

19. Rogers K.A., Thompson P.A., Allan J.N., Coleman M., Sharman J.P., Cheson B.D. et al. Phase II study of acalabrutinib in ibrutinib-intolerant patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2021;106(9):2364-2373. https://doi.org/10.3324/haematol.2020.272500.

20. Byrd J.C., Woyach J.A., Furman R.R., Martin P., O'Brien S., Brown J.R. et al. Acalabrutinib in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2021;137(24):3327-3338. https://doi.org/10.1182/blood.2020009617.

21. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D., Caligaris-Cappio F., Dighiero G., Dohner H. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer InstituteWorking Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-5456. https://doi.org/10.1182/blood-2007-06-093906.

22. Byrd J.C., Furman R.R., Coutre S.E., Burger J.A., Blum K.A., Coleman M. et al. Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood. 2015;125(16):2497-2506. https://doi.org/10.1182/blood-2014-10-606038.

23. Brown J.R., Moslehi J., O'Brien S., Ghia P., Hillmen P., Cymbalista F. et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica. 2017;102(10):1796-1805. https://doi.org/10.3324/haematol.2017.171041.

24. Shanafelt T.D., Parikh S.A., Noseworthy P.A., Goede V., Chaffee K.G., Bahlo J. et al. Atrial fibrillation in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leuk Lymphoma. 2017;58(7):1630-1639. https://doi.org/10.1080/10428194.2016.1257795.

25. Caldeira D., Alves D., Costa J., Ferreira J.J., Pinto F.J. Ibrutinib increases the risk of hypertension and atrial fibrillation: Systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14(2):e0211228. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0211228.

26. Dickerson T., Wiczer T., Waller A., Philippon J., Porter K., Haddad D. et al. Hypertension and incident cardiovascular events following ibrutinib initiation. Blood. 2019;134(22):1919-1928. https://doi.org/10.1182/blood.2019000840.