Участие иммунного ответа в патогенезе ишемического инсульта

Острые нарушения мозгового кровообращения являются одной из ведущих проблем современной клинической медицины, что обусловлено их значительным распространением в человеческой популяции и крайне негативным влиянием, оказываемым на организм пациента. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют говорить о многовекторном характере патогенеза ишемического повреждения головного мозга. В рамках каскада развивающихся патохимических и патофизиологических процессов существенная роль в формировании ишемического инсульта принадлежит воспалительной реакции, протекающей посредством ответа иммунной системы на ишемию мозговой ткани. Одним из мест его реализации является стенка сосуда, находящегося в зоне ишемии, где при помощи белков клеточной адгезии происходит привлечение моноцитов и нейтрофилов. Значительную роль играет активация комплемента, осуществляемая в основном за счет С3 компонента или при инициализации маннозного пути. Непосредственно в очаге ишемии огромная роль принадлежит активации микроглии и астроцитов. При этом необходимо отметить, что в процессе активации как микроглия, так и астроциты способны приобретать провоспалительный или противовоспалительный фенотип. Превалирование провоспалительного варианта способствует пролонгированному повреждению ткани головного мозга, в то время как преобладание противовоспалительного фенотипа оказывает протективный эффект. Большую роль играет нарушение функции гематоэнцефалического барьера, что обеспечивает дополнительный приток лейкоцитов к месту ишемии. Кроме того, отдельные субпопуляции Т-лимфоцитов, проникающие через поврежденный барьер, также имеют существенное значение в организации и динамике иммуновоспалительного ответа. Наиболее изучено действие Th1 и Th2 клеток, гамма-дельта Т-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров, а также регуляторных Т-лимфоцитов. Рассматривается роль В-лимфоцитов в формировании очага инсульта.

1. Стародубцева О.С., Бегичева С.В. Анализ заболеваемости инсультом с использованием информационных технологий. Фундаментальные исследования. 2012;8(2):424-427. Режим доступа: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=30383.

2. Стаховская Л.В., Клочихина О.А., Богатырева М.Д., Коваленко В.В. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра (2009 2010). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(5):4-10. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/zhumal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2013/5/031997-7298201351.

3. Пирадов М.А., Максимова М.Ю., Домашенко М.А. Инсульт: пошаговая инструкция. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 272 с. Режим доступа: https://www.labirint.ru/books/679266/.

4. Hall MJ., levant S., DeFrances CJ. Hospitalization for stroke in U.S. hospitals, 1989-2009. NCHS Data Brief. 2012;(95):1-8. Available at: https://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db95.pdf.

5. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., Benjamin EJ., Berry J.D., Borden W.B. et al. Heart disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1):e2-e220. https://doi.org/10.1161/CIR.0b013e31823ac046.

6. Tsivgoulis G., Psaltopoulou T., Wadley V.G., Alexandrov A.V., Howard G., Unverzagt F.W. et al. Adherence to a Mediterranean diet and prediction of incident stroke. Stroke. 2015;46(3):780-785. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.007894.

7. Howard G., Goff D.C. Population shifts and the future of stroke: forecasts of the future burden of stroke. Ann N Y Acad Sci. 2012;1268:14-20. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06665.x.

8. Chamorro A., Meisel A., Planas A.M., Urra X., van de Beek D., Veltkamp R. The immunology of acute stroke. Nat Rev Neurol. 2012;8(7):401-410. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2012.98.

9. De Meyer S.F., Denorme F., langhauser F., Geuss E., Fluri F., Kleinschnitz C. Thromboinflammation in stroke brain damage. Stroke. 2016;47(4):1165-1172. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.115.011238.

10. Delvaeye M., Conway E.M. Coagulation and innate immune responses: can we view them separately? Blood. 2009;114(12):2367-2374. https://doi.org/10.1182/blood-2009-05-199208.

11. Datsi A., Piotrowski L., Markou M., Koster T., Kohtz I., Lang K. et al. Stroke-derived neutrophils demonstrate higher formation potential and impaired resolution of CD66b + driven neutrophil extracellular traps. BMC Neurol. 2022;22(1):186. https://doi.org/10.1186/s12883-022-02707-0.

12. Genchi A., Semerano A., Gullotta G.S., Strambo D., Schwarz G., Bergamaschi A. et al. Cerebral thrombi of cardioembolic etiology have an increased content of neutrophil extracellular traps. J Neurol Sci. 2021;423:117355. https://doi.org/10.1016/j.jns.2021.117355.

13. Kim S.W., Lee J.K. Role of HMGB1 in the Interplay between NETosis and Thrombosis in Ischemic Stroke: A Review. Cells. 2020;9(8):1794. https://doi.org/10.3390/cells9081794.

14. Mocco J., Mack WJ., Ducruet A.F., Sosunov S.A., Sughrue M.E., Hassid B.G. et al. Complement component C3 mediates inflammatory injury following focal cerebral ischemia. Circ Res. 2006;99(2):209-217. https://doi.org/10.1161/01.RES.0000232544.90675.42.

15. Cervera A., Planas A.M., Justicia C., Urra X., Jensenius J.C., Torres F. et al. Genetically-defined deficiency of mannose-binding lectin is associated with protection after experimental stroke in mice and outcome in human stroke. PloS ONE. 2010;5(2):e8433. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008433.

16. Anrather J., Iadecola C. Inflammation and Stroke: An Overview. Neurotherapeutics. 2016;13(4):661-670. https://doi.org/10.1007/s13311-016-0483-x.

17. Tabet A., Apra C., Stranahan A.M., Anikeeva P. Changes in Brain Neuroimmunology Following Injury and Disease. Front Integr Neurosci. 2022;16:894500. https://doi.org/10.3389/fnint.2022.894500.

18. Gadani S.P., Walsh J.T., lukens J.R., Kipnis J. Dealing with danger in the CNS: the response of the immune system to injury. Neuron. 2015;87(1):47-62. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.05.019.

19. Kim E., Cho S. CNS and peripheral immunity in cerebral ischemia: partition and interaction. Exp Neurol. 2021;335:113508. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113508.

20. Wang Q., Tang X.N., Yenari M.A. The inflammatory response in stroke. J Neuroimmunol. 2007;184(1-2):53-68. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2006.11.014.

21. Lehnardt S. Innate immunity and neuroinflammation in the CNS: the role of microglia in Toll-like receptor-mediated neuronal injury. Glia. 2010;58(3):253-263. https://doi.org/10.1002/glia.20928.

22. Zhao S.C., Ma L.S., Chu Z.H., Xu H., Wu W.Q., Liu F. Regulation of microglial activation in stroke. Acta Pharmacol Sin. 2017;38(4):445-458. https://doi.org/10.1038/aps.2016.162.

23. Frijns CJ, Kappelle LJ. Inflammatory cell adhesion molecules in ischemic cerebrovascular disease. Stroke. 2002;33(8):2115-2122. https://doi.org/10.1161/01.str.0000021902.33129.69.

24. Stuckey S.M., Ong L.K., Collins-Praino L.E., Turner RJ. Neuroinflammation as a Key Driver of Secondary Neurodegeneration Following Stroke? Int J Mol Sci. 2021;22(23):13101. https://doi.org/10.3390/ijms222313101.

25. Gerhard A., Schwarz J., Myers R., Wise R., Banati R.B. Evolution of microglial activation in patients after ischemic stroke: A [11C](R)-PK11195 PET study. Neurolmage. 2005;24(2):591-595. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2004.09.034.

26. Мокров Г.В., Деева О.А., Яркова М.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Трансфокаторный белок TSPO 18 кДа и его лиганды: перспективный подход к созданию новых нейропсихотропных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2018;(4):3-27. https://doi.org/10.24411/2587-7836-2018-10026.

27. Selvaraj U.M., Stowe A.M. Long-term T cell responses in the brain after an ischemic stroke. DiscovMed. 2017;24(134):323-333. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5893311/.

28. Черных Е.Р., Шевела Е.Я., Морозов С.А., Останин А.А. Иммунопатогенетические аспекты ишемического инсульта. Медицинская иммунология. 2018;20(1):19-34. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5893311/10.15789/1563-0625-2018-1-19-34.

29. Biswas S.K., Mantovani A. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm. Nat Immunol. 2010;11(10):889-896. https://doi.org/10.1038/ni.1937.

30. Klebe D., McBride D., Flores JJ., Zhang J.H., Tang J. Modulating the Immune Response Towards a Neuroregenerative Peri-injury Milieu After Cerebral Hemorrhage. J Neuroimmune Pharmacol. 2015;10(4):576-586. https://doi.org/10.1007/s11481-015-9613-1.

31. Hu X., Li P., Guo Y., Wang H., Leak R.K., Chen S. et al. Microglia/macrophage polarization dynamics reveal novel mechanism of injury expansion after focal cerebral ischemia. Stroke. 2012;43(11): 3063-3070. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.659656.

32. Wang S., Zhang H., Xu Y. Crosstalk between microglia and T cells contributes to brain damage and recovery after ischemic stroke. Neurol Res. 2016;38(6):495-503. https://doi.org/10.1080/01616412.2016.1188473.

33. Narasimhalu K., Lee J., Leong Y.L., Ma L., De Silva D.A., Wong M.C. et al. Inflammatory markers and their association with post stroke cognitive decline. Int J Stroke. 2015;10(4):513-518. https://doi.org/10.1111/ijs.12001.

34. Iadecola C., Buckwalter M.S., Anrather J. Immune responses to stroke: mechanisms, modulation, and therapeutic potential. J Clin Invest. 2020;130(6):2777-2788. https://doi.org/10.1172/JCI135530.

35. Doyle K.P., Quach L.N., Sole M., Axtell R.C., Nguyen T.V., Soler-Llavina GJ. et al. B-lymphocyte-mediated delayed cognitive impairment following stroke. J Neurosci. 2015;35(5):2133-2145. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4098-14.2015.

36. Wanner I.B., Anderson MA., Song B., Levine J., Fernandez A., Gray-Thompson Z. et al. Glial scar borders are formed by newly proliferated, elongated astrocytes that interact to corral inflammatory and fibrotic cells via STAT3-dependent mechanisms after spinal cord injury. J Neurosci. 2013;33(31):12870-12886. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2121-13.2013.

37. Quesseveur G., David DJ., Gaillard M.C., Pla P, Wu M.V., Nguyen H.T. et al. BDNF overexpression in mouse hippocampal astrocytes promotes local neurogenesis and elicits anxiolytic-like activities. Transl Psychiatry. 2013;3(4):e253. https://doi.org/10.1038/tp.2013.30.

38. Wang X., Xuan W., Zhu Z.Y., Li Y., Zhu H., Zhu L. et al. The evolving role of neuro-immune interaction in brain repair after cerebral ischemic stroke. CNS Neurosci Ther. 2018;24(12):1100-1114. https://doi.org/10.1111/cns.13077.

39. Qiu Y.M., Zhang C.L., Chen A.Q., Wang H.L., Zhou Y.F., Li Y.N., Hu B. Immune Cells in the BBB Disruption After Acute Ischemic Stroke: Targets for Immune Therapy? Front Immunol. 2021;(12):678744. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.678744.

40. Ishikawa M., Cooper D., Russell J., Salter J.W., Zhang J.H., Nanda A., Granger D.N. Molecular determinants of the prothrombogenic and inflammatory phenotype assumed by the postischemic cerebral microcirculation. Stroke. 2003;34(7):1777-17782. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000074921.17767.F2.

41. Angiari S., Donnarumma T., Rossi B., Dusi S., Pietronigro E., Zenaro E. et al. TIM-1 glycoprotein binds the adhesion receptor P-selectin and mediates T cell trafficking during inflammation and autoimmunity. Immunity. 2014;40(4):542-553. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.03.004.

42. Zarbock A., Ley K., McEver R.P, Hidalgo A. Leukocyte ligands for endothelial selectins: specialized glycoconjugates that mediate rolling and signaling under flow. Blood. 2011;118(26):6743-6751. https://doi.org/10.1182/blood-2011-07-343566.

43. Shichita T., Sugiyama Y., Ooboshi H., Sugimori H., Nakagawa R., Takada I. et al. Pivotal role of cerebral interleukin-17-producing gammadeltaT cells in the delayed phase of ischemic brain injury. Nat Med. 2009;15(8):946-950. https://doi.org/10.1038/nm.1999.

44. Gelderblom M., Weymar A., Bernreuther C., Velden J., Arunachalam P, Steinbach K. et al. Neutralization of the IL-17 axis diminishes neutrophil invasion and protects from ischemic stroke. Blood. 2012;120(18):3793-3802. https://doi.org/10.1182/blood-2012-02-412726.

45. Vindegaard N., Munoz-Briones C., El Ali H.H., Kristensen l.K., Rasmussen R.S., Johansen F.F., Hasseldam H. T-cells and macrophages peak weeks after experimental stroke: Spatial and temporal characteristics. Neuropathology 2017;37(5):407-414. https://doi.org/10.1111/neup.12387.

46. Miro-Mur F., Urra X., Ruiz-Jaen F., Pedragosa J., Chamorro A., Planas A.M. Antigen-Dependent T Cell Response to Neural Peptides After Human Ischemic Stroke. Front Cell Neurosci. 2020;(14):206. https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00206.

47. Gu L., Xiong X., Zhang H., Xu B., Steinberg G.K., Zhao H. Distinctive effects of T cell subsets in neuronal injury induced by cocultured splenocytes in vitro and by in vivo stroke in mice. Stroke. 2012;43(7):1941-1946. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.656611.

48. Gu L., Jian Z., Stary C., Xiong X. T Cells and Cerebral Ischemic Stroke. Neurochem Res. 2015;40(9):1786-1791. https://doi.org/10.1007/s11064-015-1676-0.

49. Wang L., Yao C., Chen J., Ge Y., Wang C., Wang Y. et al. y5 T Cell in Cerebral Ischemic Stroke: Characteristic, Immunity-Inflammatory Role, and Therapy. Front Neurol. 2022;(13):842212. https://doi.org/10.3389/fneur.2022.842212.

50. Hermann D.M., Kleinschnitz C., Gunzer M. Role of polymorphonuclear neutrophils in the reperfused ischemic brain: insights from cell-type-specific immunodepletion and fluorescence microscopy studies. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756286418798607. https://doi.org/10.1177/1756286418798607.

51. Ni P, Dong H., Wang Y., Zhou Q., Xu M., Qian Y., Sun J. IL-17A contributes to perioperative neurocognitive disorders through blood-brain barrier disruption in aged mice. J Neuroinflammation. 2018;15(1):332. https://doi.org/10.1186/s12974-018-1374-3.

52. Zhu F., Wang O., Guo C., Wang X., Cao X., Shi Y. et al. IL-17 induces apoptosis of vascular endothelial cells: a potential mechanism for human acute coronary syndrome. Clin Immunol. 2011;141(2):152-160. https://doi.org/10.1016/j.clim.2011.07.003.

53. Clarkson B.D., Ling C., Shi Y., Harris M.G., Rayasam A., Sun D. et al. T cell-derived interleukin (IL)-21 promotes brain injury following stroke in mice. J Exp Med. 2014;211(4):595-604. https://doi.org/10.1084/jem.20131377.

54. Dong Y., Hu C., Huang C., Gao J., Niu W., Wang D. et al. Interleukin-22 Plays a Protective Role by Regulating the JAK2-STAT3 Pathway to Improve Inflammation, Oxidative Stress, and Neuronal Apoptosis following Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury. Mediators Inflamm. 2021;2021:6621296. https://doi.org/10.1155/2021/6621296.

55. Gan Y., Liu Q., Wu W., Yin J.X., Bai X.F., Shen R. et al. Ischemic neurons recruit natural killer cells that accelerate brain infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(7):2704-2709. https://doi.org/10.1073/pnas.1315943111.

56. Liu Q., Jin W.N., Liu Y., Shi K., Sun H., Zhang F. et al. Brain Ischemia Suppresses Immunity in the Periphery and Brain via Different Neurogenic Innervations. Immunity 2017;46(3):474-487. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.02.015.

57. Voskoboinik I., Whisstock J.C., Trapani J.A. Perforin and granzymes: function, dysfunction and human pathology. Nat Rev Immunol. 2015;15(6):388-400. https://doi.org/10.1038/nri3839.

58. Chu H.X., Kim H.A., Lee S., Moore J.P., Chan C.T., Vinh A. et al. Immune cell infiltration in malignant middle cerebral artery infarction: comparison with transient cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2014;34(3):450-459. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2013.217.

59. Chaitanya G.V., Eeka P., Munker R., Alexander J.S., Babu P.P. Role of cytotoxic protease granzyme-b in neuronal degeneration during human stroke. Brain Pathol. 2011;21(1):16-30. https://doi.org/10.1111/j.1750-3639.2010.00426.x.

60. Liesz A., Hu X., Kleinschnitz C., Offner H. Functional role of regulatory lymphocytes in stroke: facts and controversies. Stroke. 2015;46(5):1422-1430. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.008608.

61. Khantakova J.N., Bulygin A.S., Sennikov S.V. The Regulatory-T-Cell Memory Phenotype: What We Know. Cells. 2022;11(10):1687. https://doi.org/10.3390/cells11101687.

62. Jayaraj R.L., Azimullah S., Beiram R., Jalal F.Y., Rosenberg G.A. Neuroinflammation: friend and foe for ischemic stroke. J Neuroinflammation. 2019;16(1):142. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1516-2.

63. Liesz A., Zhou W., Na S.Y., Hammerling GJ., Garbi N., Karcher S. et al. Boosting regulatory T cells limits neuroinflammation in permanent cortical stroke. J Neurosci. 2013;33(44):17350-17362. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4901-12.2013.

64. Protti G.G., Gagliardi RJ., Forte W.C., Sprovieri S.R. Interleukin-10 may protect against progressing injury during the acute phase of ischemic stroke. Arq Neuropsiquiatr. 2013;71(11):846-851. https://doi.org/10.1590/0004-282X20130168.

65. Ooboshi H., Ibayashi S., Shichita T., Kumai Y, Takada J., Ago T. et al. Postischemic gene transfer of interleukin-10 protects against both focal and global brain ischemia. Circulation. 2005;111(7):913-919. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000155622.68580.DC.

66. Xie L., Choudhury G.R., Winters A., Yang S.H., Jin K. Cerebral regulatory T cells restrain microglia/macrophage-mediated inflammatory responses via IL-10. Eur J Immunol. 2015;45(1):180-191. https://doi.org/10.1002/eji.201444823.

67. Ramiro L., Simats A., Garcia-Berrocoso T., Montaner J. Inflammatory molecules might become both biomarkers and therapeutic targets for stroke management. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756286418789340. https://doi.org/10.1177/1756286418789340.

68. Maida C.D., Norrito R.L., Daidone M., Tuttolomondo A., Pinto A. Neuroinflammatory Mechanisms in Ischemic Stroke: Focus on Cardioembolic Stroke, Background, and Therapeutic Approaches. Int J Mol Sci. 2020;21(18):6454. https://doi.org/10.3390/ijms21186454.

69. Monson N.L., Ortega S.B., Ireland SJ., Meeuwissen AJ., Chen D., Plautz EJ. et al. Repetitive hypoxic preconditioning induces an immunosuppressed B cell phenotype during endogenous protection from stroke. J Neuroinflammation. 2014;(11):22. https://doi.org/10.1186/1742-2094-11-22.

70. Esen N., Rainey-Barger E.K., Huber A.K., Blakely P.K., Irani D.N. Type-I interferons suppress microglial production of the lymphoid chemokine, CXCL13. Glia. 2014;62(9):1452-1462. httpsv7doi.org/10.1002/glia.22692.

71. Pitzalis C., Jones G.W., Bombardieri M., Jones S.A. Ectopic lymphoid-like structures in infection, cancer and autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2014;14(7):447-462. https://doi.org/10.1038/nri3700

72. Doyle K.P., Buckwalter M.S. Does B lymphocyte-mediated autoimmunity contribute to post-stroke dementia? Brain Behav Immun. 2017;(64):1-8. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.08.009.

73. Kim E., Cho S. CNS and peripheral immunity in cerebral ischemia: partition and interaction. Exp Neurol. 2021;(335):113508. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113508.

74. Seifert H.A., Vandenbark AA., Offner H. Regulatory B cells in experimental stroke. Immunology. 2018;154(2):169-177. https://doi.org/10.1111/imm.12887.