Патогенетические механизмы когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии и перспективы их коррекции с помощью ноотропных и нейропротекторных средств

В статье изложены современные представления о патогенезе когнитивных расстройств при цереброваскулярной патологии на клеточном уровне. Дисфункция нейроваскулярных единиц ассоциирована с нарушением микрогемоциркуляции, гипоксией, дефицитом энергетических ресурсов, развитием нейровоспаления, увеличением синтеза оксида азота и оксидативным стрессом, глутаматной эксайтотоксичностью, внутриклеточным накоплением кальция, эндотелиальной дисфункцией, нарушением ликвороциркуляции, венозного оттока из полости черепа и утилизации продуктов метаболизма головного мозга, в том числе неправильно сконформированных белков. Вышеперечисленное определяет возможность сочетанного развития цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, прежде всего болезни Альцгеймера. В настоящее время в качестве основной причины когнитивных расстройств рассматривается смешанное (сосудисто-нейродегенеративное) повреждение головного мозга, что подтверждено данными патологоанатомических исследований. Патогенетическая терапия деменции ингибиторами холинэстеразы и мемантином не позволяет устранить когнитивный дефект, а лишь замедляет сроки его прогрессии. Невозможность восстановления преморбидного уровня повседневной активности пациента при терапии когнитивных нарушений на стадии деменции диктует необходимость применения адъювантных ноотропных и нейропротекторных средств до  срыва функционального резерва, т.  е. на  стадии умеренных когнитивных расстройств. Никотиноил гаммааминомасляная кислота обладает ноотропным, транквилизирующим, психостимулирующим и антиоксидантным свойством. Исследования последнего десятилетия доказали способность никотиноил гамма-аминомасляной кислоты подавлять нейровоспаление и апоптоз клеток центральной нервной системы, повышать экспрессию ангиогенных и цитоскелетных белков, нормализовать проницаемость гематоэнцефалического барьера, что может быть использовано для улучшения функции нейроваскулярных единиц и коррекции сосудисто-нейродегенеративных когнитивных нарушений. Малое количество лекарственных взаимодействий никотиноил гамма-аминомасляной кислоты позволяет включать ее в  комплексную терапию коморбидных пациентов. 

1. Patterson C. World Alzheimer Report 2018. The state of the art of dementia research: New frontiers. London: Alzheimer’s Disease International; 2018. 48 p. Available at: https://www.alzint.org/u/WorldAlzheimerReport2018.pdf.

2. Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., Воробьев С.В. Когнитивные нарушения. М.; 2019. 416 с.

3. Захаров В.В., Вахнина Н.В., Громова Д.О., Тер-Ованесова Н.Э., Тараповская А.В. Клинический спектр недементных когнитивных расстройств: субъективные, легкие и умеренные нарушения. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(4):83–91. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2015-4-83-91.

4. Fischer P., Jungwirth S., Zehetmayer S., Weissgram S., Hoenigschnabl S., Gelpi E. et al. Conversion from subtypes of mild cognitive impairment to Alzheimer dementia. Neurology. 2007;68(4):288–291. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000252358.03285.9d.

5. Farias S.T., Mungas D., Reed B.R., Harvey D., DeCarli C. Progression of mild cognitive impairment to dementia in clinic- vs community-based cohorts. Arch Neurol. 2009;66(9):1151–1157. https://doi.org/10.1001/archneurol.2009.106.

6. Solfrizzi V., Panza F., Colacicco A.M., D’Introno A., Capurso C., Torres F. et al. Vascular risk factors, incidence of MCI, and rates of progression to dementia. Neurology. 2004;63(10):1882–1891. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000144281.38555.e3.

7. Tschanz J.T., Welsh-Bohmer K.A., Lyketsos C.G., Corcoran C., Green R.C., Hayden K. et al. Conversion to dementia from mild cognitive disorder: the Cache County Study. Neurology. 2006;67(2):229–234. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000224748.48011.84.

8. Ravaglia G., Forti P., Montesi F., Lucicesare A., Pisacane N., Rietti E. et al. Mild cognitive impairment: epidemiology and dementia risk in an elderly Italian population. J Am Geriatr Soc. 2008;56(1):51–58. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2007.01503.x.

9. Rundek T., Tolea M., Ariko T., Fagerli E.A., Camargo C.J. Vascular Cognitive Impairment (VCI). Neurotherapeutics. 2022;19(1):68–88. https://doi.org/10.1007/s13311-021-01170-y.

10. Zhang X., Su J., Gao C., Ni W., Gao X., Li Y. et al. Progression in Vascular Cognitive Impairment: Pathogenesis, Neuroimaging Evaluation, and Treatment. Cell Transplant. 2019;28(1):18–25. https://doi.org/10.1177/0963689718815820.

11. Dichgans M., Leys D. Vascular Cognitive Impairment. Circ Res. 2017;120(3):573–591. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.308426.

12. Caruso P., Signori R., Moretti R. Small vessel disease to subcortical dementia: a dynamic model, which interfaces aging, cholinergic dysregulation and the neurovascular unit. Vasc Health Risk Manag. 2019;15:259–281. https://doi.org/10.2147/VHRM.S190470.

13. Боголепова А.Н., Васенина Е.Е., Гомзякова Н.А., Гусев Е.И., Дудченко Н.Г., Емелин А.Ю. и др. Клинические рекомендации «Когнитивные расстройства у пациентов пожилого и старческого возраста». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(10-3):6–137. https://doi.org/10.17116/jnevro20211211036.

14. Tatemichi T.K., Desmond D.W., Prohovnik I. Strategic infarcts in vascular dementia. A clinical and brain imaging experience. Arzneimittelforschung. 1995;45(3A):371–385. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7763329/.

15. Biesbroek J.M., Kuijf H.J., van der Graaf Y., Vincken K.L., Postma A., Mali W.P. et al. Association between subcortical vascular lesion location and cognition: a voxel-based and tract-based lesion-symptom mapping study. The SMART-MR study. PLoS ONE. 2013;8(4):e60541. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0060541.

16. Duering M., Gesierich B., Seiler S., Pirpamer L., Gonik M., Hofer E. et al. Strategic white matter tracts for processing speed deficits in age-related small vessel disease. Neurology. 2014;82(22):1946–1950. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000475.

17. Емелин А.Ю. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной болезни. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014;6(4):11–18. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2014-4-11-18.

18. Jellinger K.A. Morphologic diagnosis of “vascular dementia” – a critical update. J Neurol Sci. 2008;270(1-2):1–12. https://doi.org/10.1016/j.jns.2008.03.006.

19. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина; 2001. 328 с.

20. Wang F., Cao Y., Ma L., Pei H., Rausch W.D., Li H. Dysfunction of Cerebrovascular Endothelial Cells: Prelude to Vascular Dementia. Front Aging Neurosci. 2018;10:376. https://doi.org/10.3389/fnagi.2018.00376.

21. Boyle P.A., Yu L., Wilson R.S., Leurgans S.E., Schneider J.A., Bennett D.A. Person-specific contribution of neuropathologies to cognitive loss in old age. Ann Neurol. 2018;83(1):74–83. https://doi.org/10.1002/ana.25123.

22. Lo E.H., Rosenberg G.A. The neurovascular unit in health and disease: introduction. Stroke. 2009;40(Suppl. 3):S2–3. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.108.534404.

23. Iadecola C. The overlap between neurodegenerative and vascular factors in the pathogenesis of dementia. Acta Neuropathol. 2010;120(3):287–296. https://doi.org/10.1007/s00401-010-0718-6.

24. Shabab T., Khanabdali R., Moghadamtousi S.Z., Kadir H.A., Mohan G. Neuroinflammation pathways: a general review. Int J Neurosci. 2017;127(7):624–633. https://doi.org/10.1080/00207454.2016.1212854.

25. Shi J., Yang S.H., Stubley L., Day A.L., Simpkins J.W. Hypoperfusion induces overexpression of beta-amyloid precursor protein mRNA in a focal ischemic rodent model. Brain Res. 2000;853(1):1–4. https://doi.org/10.1016/s0006-8993(99)02113-7.

26. Hall E.D., Oostveen J.A., Dunn E., Carter D.B. Increased amyloid protein precursor and apolipoprotein E immunoreactivity in the selectively vulnerable hippocampus following transient forebrain ischemia in gerbils. Exp Neurol. 1995;135(1):17–27. https://doi.org/10.1006/exnr.1995.1062.

27. Sokolowski J.D., Mandell J.W. Phagocytic clearance in neurodegeneration. Am J Pathol. 2011;178(4):1416–1428. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2010.12.051.

28. Mukherjee A., Hersh L.B. Regulation of amyloid beta-peptide levels by enzymatic degradation. J Alzheimers Dis. 2002;4(5):341–348. https://doi.org/10.3233/jad-2002-4501.

29. Bell R.D., Sagare A.P., Friedman A.E., Bedi G.S., Holtzman D.M., Deane R., Zlokovic B.V. Transport pathways for clearance of human Alzheime’s amyloid beta-peptide and apolipoproteins E and J in the mouse central nervous system. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27(5):909–918. https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600419.

30. Hladky S.B., Barrand M.A. Elimination of substances from the brain parenchyma: efflux via perivascular pathways and via the blood-brain barrier. Fluids Barriers CNS. 2018;15(1):30. https://doi.org/10.1186/s12987-018-0113-6.

31. Лобзин В.Ю., Колмакова К.А., Емелин А.Ю. Новый взгляд на патогенез болезни Альцгеймера: современные представления о клиренсе амилоида. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2018;(2):22–28. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2018-2-22-28.

32. Sterniczuk R., Theou O., Rusak B., Rockwood K. Sleep disturbance is associated with incident dementia and mortality. Curr Alzheimer Res. 2013;10(7):767–775. https://doi.org/10.2174/15672050113109990134.

33. Jevtic S., Sengar A.S., Salter M.W., McLaurin J. The role of the immune system in Alzheimer disease: Etiology and treatment. Ageing Res Rev. 2017;40:84–94. https://doi.org/10.1016/j.arr.2017.08.005.

34. Frank-Cannon T.C., Alto L.T., McAlpine F.E., Tansey M.G. Does neuroinflammation fan the flame in neurodegenerative diseases? Mol Neurodegener. 2009;4:47. https://doi.org/10.1186/1750-1326-4-47.

35. Nordengen K., Kirsebom B.E., Henjum K., Selnes P., Gísladóttir B., Wettergreen M. et al. Glial activation and inflammation along the Alzheimer’s disease continuum. J Neuroinflammation. 2019;16(1):46. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1399-2.

36. Jin R., Yang G., Li G. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: role of inflammatory cells. J Leukoc Biol. 2010;87(5):779–789. https://doi.org/10.1189/jlb.1109766.

37. Swardfager W., Lanctôt K., Rothenburg L., Wong A., Cappell J., Herrmann N. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry. 2010;68(10):930–941. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.06.012.

38. Nucera A., Hachinski V. Cerebrovascular and Alzheimer disease: fellow travelers or partners in crime? J Neurochem. 2018;144(5):513–516. https://doi.org/10.1111/jnc.14283.

39. Lall R., Mohammed R., Ojha U. What are the links between hypoxia and Alzheimer’s disease? Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15:1343–1354. https://doi.org/10.2147/NDT.S203103.

40. Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.C. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023. https://doi.org/10.1038/sigtrans.2017.23.

41. Моргун А.В., Малиновская Н.А., Комлева Ю.К., Лопатина О.Л., Кувачева Н.В., Панина Ю.А. и др. Структурная и функциональная гетерогенность астроцитов головного мозга: роль в нейродегенерации и нейровоспалении. Бюллетень сибирской медицины. 2014;13(5):138–148. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2014-5-138-148.

42. Zenaro E., Piacentino G., Constantin G. The blood-brain barrier in Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2017;107:41–56. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.07.007.

43. Van Broeck B., Van Broeckhoven C., Kumar-Singh S. Current insights into molecular mechanisms of Alzheimer disease and their implications for therapeutic approaches. Neurodegener Dis. 2007;4(5):349–365. https://doi.org/10.1159/000105156.

44. Charidimou A., Boulouis G., Gurol M.E., Ayata C., Bacskai B.J., Frosch M.P. et al. Emerging concepts in sporadic cerebral amyloid angiopathy. Brain. 2017;140(7):1829–1850. https://doi.org/10.1093/brain/awx047.

45. Гуторова Д.А., Васенина Е.Е., Левин О.С. Скрининг когнитивных нарушений у лиц пожилого и старческого возраста с помощью шкалы 3-КТ. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(6-2):35–40. https://doi.org/10.17116/jnevro20161166235-40.

46. Смирнова А.А., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Селиверстова Н.А., Резникова Т.Н., Катаева Г.В., Магонов Е.П. Нейропсихологические и морфометрические биомаркеры неблагоприятного прогноза у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Российский неврологический журнал. 2021;26(6):4–15. https://doi.org/10.30629/2658-7947-2021-26-6-4-15.

47. Grober E., Qi Q., Kuo L., Hassenstab J., Perrin R.J., Lipton R.B. The Free and Cued Selective Reminding Test Predicts Braak Stage. J Alzheimers Dis. 2021;80(1):175–183. https://doi.org/10.3233/JAD-200980.

48. Vaz M., Silva V., Monteiro C., Silvestre S. Role of Aducanumab in the Treatment of Alzheimer’s Disease: Challenges and Opportunities. Clin Interv Aging. 2022;17:797–810. https://doi.org/10.2147/CIA.S325026.

49. Budd Haeberlein S., Aisen P.S., Barkhof F., Chalkias S., Chen T., Cohen S. et al. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer’s Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197–210. https://doi.org/10.14283/jpad.2022.30.

50. Sevigny J., Chiao P., Bussière T., Weinreb P.H., Williams L., Maier M. et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature. 2016;537(7618):50–56. https://doi.org/10.1038/nature19323.

51. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D., Traini E., Amenta F. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re-evaluation? J Neurol Sci. 2007;257 (1-2):264–269. https://doi.org/10.1016/j.jns.2007.01.043.

52. Котова О.В. Ноотропные препараты в современной медицине. РМЖ. 2011;(29):1816–1819. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/klinicheskaya_farmakologiya/Nootropnye_preparaty_v_sovremennoy_medicine/.

53. Путилина М.В. Комбинированное применение нейропротекторов в терапии цереброваскулярных заболеваний. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(11):58–63. https://doi.org/10.17116/jnevro201611611158-63.

54. Митрохин К.В., Баранишин А.А. Классификация и краткое описание лекарственных препаратов – аналогов производных гамма-аминомасляной кислоты и токсических веществ, влияющих на ГАМК-ергическую связь. Анестезиология и реаниматология. 2018;(6):22–30. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201806122.

55. Перфилова В.Н., Бородкина Л.Е. Участие гамма-аминомаслянокислотноергической системы в регуляции мозгового кровообращения. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2014;(1):203–211. Режим доступа: https://www.vmeda.org/wp-content/uploads/2016/pdf/203-211.pdf.

56. Лиходеева В.А., Спасов А.А., Исупов И.Б., Мандриков В.Б. Влияние пикамилона на параметры церебрального кровотока дизадаптированных пловцов с разными типами системной гемодинамики. Вестник новых медицинских технологий. 2011;18(1):150–153. Режим доступа: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/2011/11B1.pdf.

57. Ершов И.Н., Лучкина Е.В., Покровский М.В., Покровская Т.Г. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов ламотриджина, пикамилона и вальпроатов при экспериментальной эндотелиальной дисфункции. Кубанский научный медицинский вестник. 2009;(3):50–53. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=12994365.

58. Ганьшина Т.С., Масленников Д.В., Курдюмов И.Н., Курза Е.В., Гнездилова А.В., Турилова А.И., Мирзоян Р.С. Эффективность пикамилона при сочетанной сосудистой патологии головного мозга и сердца. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022;85(1):3–6. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-1-3-6.

59. Tykhonenko T., Guzyk M., Tykhomyrov A., Korsa V., Yanitska L., Kuchmerovska T. Modulatory effects of vitamin B3 and its derivative on the levels of apoptotic and vascular regulators and cytoskeletal proteins in diabetic rat brain as signs of neuroprotection. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2022;1866(11):130207. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2022.130207.

60. Glass C.K., Saijo K., Winner B., Marchetto M.C., Gage F.H. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration. Cell. 2010;140(6):918–934. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.02.016.

61. Liu F., Zhang Y.Y., Song N., Lin J., Liu M.K., Huang C.L. et al. GABAB receptor activation attenuates inflammatory orofacial pain by modulating interleukin-1β in satellite glial cells: Role of NF-κB and MAPK signaling pathways. Brain Res Bull. 2019;149:240–250. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.04.018.

62. Kourosh-Arami M., Hosseini N., Mohsenzadegan M., Komaki A., Joghataei M.T. Neurophysiologic implications of neuronal nitric oxide synthase. Rev Neurosci. 2020;31(6):617–636. https://doi.org/10.1515/revneuro-2019-0111.

63. Латышева В.Я., Галиновская Н.В., Шапорова О.В., Усова Н.Н., Котова О.А. Лечение больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Рецепт. 2008;(3):69–75. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=19687582.

64. Сахаров В.Ю., Скрипник Ю.В. Применение пикамилона в восстановительном лечении у постинсультных пациентов с эмоционально-когнитивными нарушениями. В: Лобзин С.В. (ред.). Давиденковские чтения: материалы XXIII конгресса с международным участием, Санкт-Петербург, 23–24 сентября 2021 г. СПб.; 2021. С. 309–310. Режим доступа: https://congress-ph.ru/istorija_1_1/2021/davidenkov21/tezis.