Роль полиморфных маркеров генов WWP2 и GDF5 в прогрессировании гонартроза у населения Центрально-Черноземного региона России

Введение. Остеоартроз  (ОА) является одним из  наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательной системы, в развитии и прогрессировании которого важное значение имеют наследственные (генетические) факторы.
Цель. Установить роль полиморфизма генов-кандидатов rs1060105 и rs56116847 SBNO1, rs6499244 NFAT5, rs34195470 WWP2, rs143384 GDF5 в прогрессировании ОА коленного сустава у населения Центрально-Черноземного региона России.
Материалы и методы. Выборка для исследования, включающая 500 больных ОА коленного сустава, была разделена на две группы: 1-я – пациенты с 3–4-й стадией заболевания по J. Kellgren – J. Lawrence (n = 325), 2-я – со 2-й стадией (n = 175). Исследование проведено в  дизайне «случай  – контроль». Генотипирование образцов ДНК было выполнено с  помощью полимеразной цепной реакции методом TaqMan-зондов. Исследование ассоциаций полиморфных генетических локусов с прогрессированием гонартроза проведено методом логистической регрессии с учетом поправок на возраст, пол, ИМТ.
Результаты. Протективную роль в прогрессировании ОА коленного сустава имеет генотип G/G rs34195470 гена WWP2 (OR = 0,62, р  = 0,029), генотип А/G этого  же полиморфизма является фактором риска прогрессирования заболевания  (OR  = 1,65, р = 0,012). В рамках доминантной генетической модели установлены значимые ассоциации с прогрессированием гонартроза для аллеля А rs34195470 гена WWP2 (OR = 1,61, р = 0,039, р_perm = 0,049) и аллельного варианта G rs143384 гена GDF5 (OR = 0,59, р = 0,024, р_perm = 0,024).
Выводы. Генетическими факторами риска развития ОА коленного сустава 3–4-й  рентгенологической стадии являются аллель A и гепотип A/G rs34195470 гена WWP2. Генотипы G/G rs34195470 гена WWP2 и аллель G rs143384 гена GDF5 имеют протективное значение в прогрессировании заболевания у населения Центрального Черноземья России.

1. Jang S., Lee K., Ju J.H. Recent Updates of Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment on Osteoarthritis of the Knee. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2619. https://doi.org/10.3390/ijms22052619.

2. Heijink A., Gomoll A.H., Madry H., Drobnič M., Filardo G., Espregueira-Mendes J., Van Dijk C.N. Biomechanical considerations in the pathogenesis of osteoarthritis of the knee. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2012;20(3):423–435. https://doi.org/10.1007/s00167-011-1818-0.

3. Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Кашеварова Н.Г. Остеоартрит: эпидемиология, классификация, факторы риска и прогрессирования, клиника, диагностика, лечение. Современная ревматология. 2019;13(2):9–21. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2019-2-9-21.

4. Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Демина А.Б., Кричевская О.А. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской Федерации за 2015–2016 гг. Научно-практическая ревматология. 2018;56(1):15–21. Режим доступа: https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/2494.

5. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32–39. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39.

6. Алексеева Л.И., Лила А.М. Базисная терапия остеоартрита: современный взгляд на применение препаратов глюкозамина и хондроитина. Современная ревматология. 2021;15(2):112–119. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2021-2-112-119.

7. Новаков В.Б., Новакова О.Н., Чурносов М.И. Факторы риска и молекулярные основы этиопатогенеза остеоартроза коленного сустава (обзор литературы). Гений ортопедии. 2021;27(1):112–120. https://doi.org/10.18019/1028-4427-2021-27-1-112-120.

8. Паникар В.И., Щербань Э.А., Павлова И.А. Комплексная гериатрическая оценка остеоартроза коленных суставов в старческом возрасте. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1):131–139. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-10.

9. Collins J.E., Neogi T., Losina E. Trajectories of Structural Disease Progression in Knee Osteoarthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(9):1354–1362. https://doi.org/10.1002/acr.24340.

10. Кашеварова Н.Г., Алексеева Л.И. Факторы риска прогрессирования остеоартроза коленных суставов. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):553–561. Режим доступа: https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/1991.

11. Bastick A.N., Belo J.N., Runhaar J., Bierma-Zeinstra S.M. What Are the Prognostic Factors for Radiographic Progression of Knee Osteoarthritis? A Meta-analysis. Clin Orthop Relat Res. 2015;473(9):2969–2989. https://doi.org/10.1007/s11999-015-4349-z.

12. Schouten J.S., van den Ouweland F.A., Valkenburg H.A. A 12 year follow up study in the general population on prognostic factors of cartilage loss in osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis. 1992;51(8):932–937. https://doi.org/10.1136/ard.51.8.932.

13. Miyazaki T., Wada M., Kawahara H., Sato M., Baba H., Shimada S. Dynamic load at baseline can predict radiographic disease progression in medial compartment knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2002;61(7):617–622. https://doi.org/10.1136/ard.61.7.617.

14. Muraki S., Akune T., Oka H., Ishimoto Y., Nagata K., Yoshida M. et al. Incidence and risk factors for radiographic knee osteoarthritis and knee pain in Japanese men and women: a longitudinal population-based cohort study. Arthritis Rheum. 2012;64(5):1447–1456. https://doi.org/10.1002/art.33508.

15. Mazzuca S.A., Brandt K.D., Katz B.P., Ding Y., Lane K.A., Buckwalter K.A. Risk factors for progression of tibiofemoral osteoarthritis: an analysis based on fluoroscopically standardised knee radiography. Ann Rheum Dis. 2006;65(4):515–519. https://doi.org/10.1136/ard.2005.039115.

16. Nishimura A., Hasegawa M., Kato K., Yamada T., Uchida A., Sudo A. Risk factors for the incidence and progression of radiographic osteoarthritis of the knee among Japanese. Int Orthop. 2011;35(6):839–843. https://doi.org/10.1007/s00264-010-1073-x.

17. Zhai G., Hart D.J., Kato B.S., MacGregor A,. Spector T.D. Genetic influence on the progression of radiographic knee osteoarthritis: a longitudinal twin study. Osteoarthritis Cartilage. 2007;15(2):222–225. https://doi.org/10.1016/j.joca.2006.09.004.

18. Valdes A.M., Hart D.J., Jones K.A., Surdulescu G., Swarbrick P., Doyle D.V. et al. Association study of candidate genes for the prevalence and progression of knee osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2004;50(8):2497–2507. https://doi.org/10.1002/art.20443.

19. Abd Elazeem M.I., Abdelaleem E.A., Mohamed R.A. Genetic influence of growth and differentiation factor 5 gene polymorphism (+104T/C) on the development of knee osteoarthritis and its association with disease severity. Eur J Rheumatol. 2017;4(2):98–103. https://doi.org/10.5152/eurjrheum.2017.160093.

20. Gok K., Cemeroglu O., Cakirbay H., Gunduz E., Acar M., Cetin E.N. et al. Relationship between cytosine-adenine repeat polymorphism of ADAMTS9 gene and clinical and radiologic severity of knee osteoarthritis. Int J Rheum Dis. 2018;21(4):821–827. https://doi.org/10.1111/1756-185X.12849.

21. Wu X., Kondragunta V., Kornman K.S., Wang H.Y., Duff G.W., Renner J.B., Jordan J.M. IL-1 receptor antagonist gene as a predictive biomarker of progression of knee osteoarthritis in a population cohort. Osteoarthritis Cartilage. 2013;21(7):930–938. https://doi.org/10.1016/j.joca.2013.04.003.

22. Kerkhof H.J., Lories R.J., Meulenbelt I., Jonsdottir I., Valdes A.M., Arp P. et al. A genome-wide association study identifies an osteoarthritis susceptibility locus on chromosome 7q22. Arthritis Rheum. 2010;62(2):499–510. https://doi.org/10.1002/art.27184.

23. Kerna I., Kisand K., Tamm A.E., Lintrop M., Veske K., Tamm A.O. Missense single nucleotide polymorphism of the ADAM12 gene is associated with radiographic knee osteoarthritis in middle-aged Estonian cohort. Osteoarthritis Cartilage. 2009;17(8):1093–1098. https://doi.org/10.1016/j.joca.2009.02.006.

24. Styrkarsdottir U., Lund S.H., Thorleifsson G., Zink F., Stefansson O.A., Sigurdsson J.K. et al. Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis. Nat Genet. 2018;50(12):1681–1687. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0247-0.

25. Boer C.G., Hatzikotoulas K., Southam L., Stefánsdóttir L., Zhang Y., Coutinho de Almeida R. et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell. 2021;184(18):4784–4818.e17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.038.

26. Tachmazidou I., Hatzikotoulas K., Southam L., Esparza-Gordillo J., Haberland V., Zheng J. et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat Genet. 2019;51(2):230–236. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0327-1.

27. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K., Thomas L., Ferreira M.A., Bender D. et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and populationbased linkage analyses. Am J Hum Genet. 2007;81(3):559–575. https://doi.org/10.1086/519795.

28. Полоников А.В., Клесова Е.Ю., Азарова Ю.Э. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оценки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2021;7(1):15–31. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-2.

29. Chen W., Jiang X., Luo Z. WWP2: a multifunctional ubiquitin ligase gene. Pathol Oncol Res. 2014;20(4):799–803. https://doi.org/10.1007/s12253-014-9838-y.

30. Styrkarsdottir U., Stefansson O.A., Gunnarsdottir K., Thorleifsson G., Lund S.H., Stefansdottir L. et al. GWAS of bone size yields twelve loci that also affect height, BMD, osteoarthritis or fractures. Nat Commun. 2019;10(1):2054. https://doi.org/10.1038/s41467-019-09860-0.

31. Meng W., Adams M.J., Palmer C.N.A., Shi J., Auton A., Ryan K.A. et al. Genome-wide association study of knee pain identifies associations with GDF5 and COL27A1 in UK Biobank. Commun Biol. 2019;2:321. https://doi.org/10.1038/s42003-019-0568-2.

32. Boer C.G., Yau M.S., Rice S.J., Coutinho de Almeida R., Cheung K., Styrkarsdottir U. et al. Genome-wide association of phenotypes based on clustering patterns of hand osteoarthritis identify WNT9A as novel osteoarthritis gene. Ann Rheum Dis. 2021;80(3):367–375. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217834.

33. Wilkinson J.M., Zeggini E. The Genetic Epidemiology of Joint Shape and the Development of Osteoarthritis. Calcif Tissue Int. 2021;109(3):257–276. https://doi.org/10.1007/s00223-020-00702-6.

34. Hatzikotoulas K., Roposch A., Shah K.M., Clark M.J., Bratherton S., Limbani V. et al. Genome-wide association study of developmental dysplasia of the hip identifies an association with GDF5. Commun Biol. 2018;1:56. https://doi.org/10.1038/s42003-018-0052-4.

35. García-Alvarado F., Rosales-González M., Arellano-Pérez-Vertti D., EspinoSilva P., Meza-Velazquez M., Ruiz-Flores P. Association Between the SNP rs143383 + 104T/C in the GDF5 Gene and the Risk of Knee Osteoarthritis in a Population from Northern Mexico-A Case-Control Study. Genet Test Mol Biomarkers. 2018;22(8):503–506. https://doi.org/10.1089/gtmb.2018.0142.

36. Li Y., Liu F., Xu X., Zhang H., Lu M., Gao W. et al. A novel variant near LSP1P3 is associated with knee osteoarthritis in the Chinese population. Clin Rheumatol. 2020;39(8):2393–2398. https://doi.org/10.1007/s10067-020-04995-8.

37. Mohasseb D.M.F., Saba E.K.A., Saad N.L.M., Sarofeem A.D.H. Genetic Association Between Growth Differentiation Factor 5 Single Nucleotide Polymorphism and Primary Knee Osteoarthritis in a Group of Egyptian Patients: A Pilot Study. Mediterr J Rheumatol. 2019;30(2):114–122. https://doi.org/10.31138/mjr.30.2.114.

38. Dai J., Shi D., Zhu P., Qin J., Ni H., Xu Y. et al. Association of a single nucleotide polymorphism in growth differentiate factor 5 with congenital dysplasia of the hip: a case-control study. Arthritis Res Ther. 2008;10(5):R126. https://doi.org/10.1186/ar2540.

39. Francis-West P.H., Abdelfattah A., Chen P., Allen C., Parish J., Ladher R. et al. Mechanisms of GDF-5 action during skeletal development. Development. 1999;126(6):1305–1315. https://doi.org/10.1242/dev.126.6.1305.

40. Coleman C.M., Tuan R.S. Functional role of growth/differentiation factor 5 in chondrogenesis of limb mesenchymal cells. Mech Dev. 2003;120(7):823–836. https://doi.org/10.1016/s0925-4773(03)00067-4.

41. Reynard L.N., Bui C., Syddall C.M., Loughlin J. CpG methylation regulates allelic expression of GDF5 by modulating binding of SP1 and SP3 repressor proteins to the osteoarthritis susceptibility SNP rs143383. Hum Genet. 2014;133(8):1059–1073. https://doi.org/10.1007/s00439-014-1447-z.

42. Kania K., Colella F., Riemen A.H.K., Wang H., Howard K.A., Aigner T. et al. Regulation of Gdf5 expression in joint remodelling, repair and osteoarthritis. Sci Rep. 2020 3;10(1):157. https://doi.org/10.1038/s41598-019-57011-8.