Эффективность применения глюкокортикостероидов при тяжелом алкогольном гепатите

Введение. Целесообразность и риски применения глюкокортикостероидов (ГКС) при тяжелом алкогольном гепатите (ТАГ) активно обсуждаются гепатологами, и существует реальная потребность в разработке новых биомаркеров как для определения показаний к использованию ГКС, так и для оценки их результативности.
Цель. Оценка эффективности ГКС при ТАГ с использованием маркера апоптоза гепатоцитов и воспалительных цитокинов, наряду с традиционными лабораторными показателями.
Материалы и методы. Преднизолон в дозе 40 мг в сутки получили 68 пациентов ТАГ, развившемся на фоне цирроза печени той же этиологии. Эффективность терапии оценивалась через 7 дней по индексу Лилль, а также по динамике уровня фрагментов цитокератина-18 (ФЦК-18) и цитокинов ИЛ-1β, ТНФ-α, ИЛ-6 и ИЛ-8.
Результаты. У 50 (73,5%) пациентов отмечался позитивный эффект ГКС, через 7 дней индекс Лилль у них составил 0,23 ± 0,09, достоверно снижались уровни ФЦК-18, ИЛ-6, ИЛ-8, ТНФ-α с последующим снижением и улучшением печеночных функциональных показателей. Эти пациенты имели 100%-ную краткосрочную (в течение 28 дней) выживаемость. У 18 (26,5%) пациентов был негативный результат ГКС, индекс Лилль составил 0,61  ±  0,11, не  было достоверного снижения уровня ФЦК18  и  цитокинов. После отмены ГКС у  них прогрессировала печеночная недостаточность, у  1/3  развились бактериальные инфекции, все данные пациенты умерли от полиорганной недостаточности в течение 28 дней.
Выводы. Краткосрочный эффект терапии ГКС у пациентов ТАГ составил 73,5%. Наряду с традиционным индексом Лилль, диагностическую значимость продемонстрировали следующие показатели: фрагменты цитокератина-18, цитокины ИЛ-6, ИЛ-8, в меньшей степени – ТНФ-α и ИЛ-1β.

1. Ye Ch., Li W., Li L., Zhang K. Glucocorticoid Treatment Strategies in Liver Failure. Front Immunol. 2022;13:846091. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.846091.

2. Thursz M.R., Forrest E.H., Ryder S. STOPAH investigators. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2015;373(3):282–283. https://doi.org/10.1056/NEJMc1506342.

3. Павлов С.С., Варганова Д.Л., Казацца Г., Цохацис Э., Николова Д., Глууд С. Глюкокортикостероиды для больных алкогольным гепатитом (Кокрановский обзор). Терапевтический архив. 2019;(8):52–66. https://doi.org/10.26442/00403660.2019.08.000354.

4. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Сиволап Ю.П., Луньков В.Д., Жаркова М.С., Масленников Р.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;(6):20–40. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-6-20-40.

5. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Тарасова Л.В., Кривошеев А.Б., Сас Е.И., Еремина Е.Ю. и др. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;(2):4–28. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-174-2-4-28.

6. Буеверов А.О., Сюткин В.Е., Богомолов П.О. Тяжелый алкогольный гепатит: почему мы много знаем, но мало можем? Клиническая медицина. 2018;(5):401–410. https://doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-5-401-410.

7. Rachakonda V., Bataller R., Duarte-Rojo A. Recent advances in alcoholic hepatitis. F1000Res. 2020;9:97. https://doi.org/10.12688/f1000research.20394.1.

8. Sersté T., Cornillie A., Njimi H., Pavesi M., Arroyo V., Putignano A. et al. The prognostic value of acute-on-chronic liver failure during the course of severe alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2018;69(2):318–324. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.02.022.

9. Forrest E.H., Atkinson S.R., Richardson P., Masson S., Ryder S., Thursz M.R., Allison M. STOPAH Trial Management Group. Prevalent acute-on-chronic liver failure and response to corticosteroids in alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2018;69(5):1200–1201. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.06.019.

10. Forrest E.H., Morris A.J., Stewart S., Phillips M., Oo Y.H., Fisher N.C. et al. The Glasgow alcoholic hepatitis score identifies patients who may benefit from corticosteroids. Gut. 2007;56(12):1743–1746. https://doi.org/10.1136/gut.2006.099226.

11. Thursz M.R., Richardson P., Allison M., Austin A., Bowers M., Day P. et. al. Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis. N Engl J Med. 2015;372(17):1619–1628. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1412278.

12. Louvet A., Thursz M., Kim D.J., Labreuche J., Atkinson S.R., Sidhu S.S. et al. Corticosteroids reduce risk of death within 28 days for patients with severe alcoholic hepatitis, compared with pentoxifylline or placebo-a meta-analysis of individual data from controlled trials. Gastroenterology. 2018;155(2):458–468. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.05.011.

13. Garcia-Saenz-de-Sicilia M., Duvoor C., Altamirano J., Chavez-Araujo R., Prado V., Candolo-Martinelliet A.L. et al. A Day-4 Lille Model Predicts Response to Corticosteroids and Mortality in Severe Alcoholic Hepatitis. Am J Gastroenterol. 2017;112(2):306–315. https://doi.org/10.1038/ajg.2016.539.

14. Foncea C.G, Sporea I., Lupușoru R., Moga T.V., Bende F., Șirli R., Popescu A. Day-4 Lille Score Is a Good Prognostic Factor and Early Predictor in Assessing Therapy Response in Patients with Liver Cirrhosis and Severe Alcoholic Hepatitis. J Clin Med. 2021;10(11):2338. https://doi.org/10.3390/jcm10112338.

15. Lotowska J.M., Sobaniec-Lotowska M.E., Sobaniec P. Ultrastructural Profile Combined with Immunohistochemistry of a Hepatic Progenitor Cell Line in Pediatric Autoimmune Hepatitis: New Insights into the Morphological Pattern of the Disease. Cells. 2021;10(8):1899. https://doi.org/10.3390/cells10081899.

16. Ko S., Russell J.O., Molina L.M., Monga S.P. Liver Progenitors and Adult Cell Plasticity in Hepatic Injury and Repair: Knowns and Unknowns. Annu Rev Pathol. 2020;15:23–50. https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032824.

17. Sarin Sh.K., Sharma Sh. Predictors of steroid non-response and new approaches in severe alcoholic hepatitis. Clin Mol Hepatol. 2020;26(4):639–651. https://doi.org/10.3350/cmh.2020.0196.

18. Dubuquoy L., Louvet A., Lassailly G., Truant S., Boleslawski E., Cannesson A. et al. Progenitor cell expansion and impaired hepatocyte regeneration in explanted livers from alcoholic hepatitis. Gut. 2015;64(12):1949–1960. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-308410.

19. Takeuchi M., Vidigal P.T., Guerra M.T., Hundt M.A., Robert M.E., Olave-Martinez М. et al. Neutrophils interact with cholangiocytes to cause cholestatic changes in alcoholic hepatitis. Gut. 2021;70(2):342–356. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322540.

20. Vergis N., Patel V., Bogdanowicz K., Czyzewska-Khan J., Fiorentino F., Day E. et al. IL-1 Signal Inhibition In Alcoholic Hepatitis (ISAIAH): a study protocol for a multicentre, randomised, placebo-controlled trial to explore the potential benefits of canakinumab in the treatment of alcoholic hepatitis. Trials. 2021;22(1):792. https://doi.org/10.1186/s13063-021-05719-2.

21. Guo Ch., Xie Sh., Chi Z. Bile Acids Control Inflammation and Metabolic Disorder through Inhibition of NLRP3 Inflammasome. Immunity. 2016;45(4):802–816. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.09.008.

22. Fiorucci S., Biagioli M., Zampella A., Distrutti E. Bile Acids Activated Receptors Regulate innate immunity. Front Immunol. 2018;9:1853. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01853.

23. McClain C.J., Song Z., Barve S.S., Hill D.B., Ion Deaciuc I. Recent Advances in Alcoholic Liver Disease IV. Dysregulated cytokine metabolism in alcoholic liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;287(3):G497–502. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00171.2004.

24. Tilg H., Wilmer A., Vogel W., Herold M., Nolchen B., Judmaier G., Huber С. Serum levels of cytokines in chronic liver diseases. Gastroenterology. 1992;103(1):264–274. https://doi.org/10.1016/0016-5085(92)91122-k.

25. Schmidt-ArrasD., Stefan Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J Hepatol. 2016;64(6):1403–1415. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.02.004.

26. Балашова А.А., Аришева О.С., Гармаш И.В., Теребилина Н.Н., Баронец В.Ю., Кобалава Ж.Д. Цитокины и алкогольная болезнь печени. Клиническая фармакология и терапия. 2017;(1):41–46. Режим доступа: https://clinpharm-journal.ru/articles/2017-1/tsitokiny-i-alkogolnaya-bolezn-pecheni.

27. Patel O.P., Noor M.T., Kumar R., Thakur B.S. Serum interleukin 8 and 12 levels predict severity and mortality in patients with alcoholic hepatitis. Indian J Gastroenterol. 2015;34(3):209–215. https://doi.org/10.1007/s12664-015-0565-4.

28. French S.W., Mendoza A.S., Afifiyan N., Tillman B., Vitocruz E., French B.A. The role of the IL-8 signaling pathway in the infiltration of granulocytes into the livers of patients with alcoholic hepatitis. Exp Mol Pathol. 2017;103(2):137–140. https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2017.08.005.

29. Mookerjee R.P., Stadlbauer V., Lidder S., Wright G.A., Hodges S.J., Davies N.A., Jalan R. Neutrophil dysfunction in alcoholic hepatitis superimposed on cirrhosis is reversible and predicts the outcome. Hepatology. 2007;46(3):831–840. https://doi.org/10.1002/hep.21737.

30. Vergis N., Atkinson S.R., Knapp S., Maurice J., Allison M., Austin A. et al. In Patients With Severe Alcoholic Hepatitis, Prednisolone Increases Susceptibility to Infection and Infection-Related Mortality, and Is Associated With High Circulating Levels of Bacterial DNA. Gastroenterology. 2017;152(5):1068–1077. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.12.019.