Субпопуляционный состав Т-киллеров крови у пациентов с гепатитом С с 1-м или 3-м генотипом

Введение. Несмотря на  большое внимание к  патогенезу хронического вирусного гепатита С  (ХВГС), многие аспекты иммунного реагирования при этой патологии остаются неясными.
Цель. Изучить субпопуляционный состав Т-цитотоксических клеток (Т-киллеров) крови методом проточной цитометрии в зависимости от выраженности клинико-морфологических проявлений ХВГС с 1-м или 3-м генотипом.
Материалы и методы. Клиническое, лабораторное обследование, определение фиброза печени методом эластометрии по  шкале METAVIR и  исследование субпопуляционного состава Т-цитотоксических клеток в  крови было проведено у 144 больных ХВГС, из них у 74 пациентов с 1-м генотипом и у 70 лиц с 3-м генотипом, и у 20 человек контрольной группы. Исследование субпопуляционного состава Т-цитотоксических клеток в крови проводилось на проточном цитофлуориметре Navios (Beckman Coulter, USA) с определением маркеров CD3, CD8, CD45R0 и CD62L.
Результаты. Изменения субпопуляционного состава Т-цитотоксических клеток крови были в большей степени ассоциированы с выраженностью фиброза печени у пациентов с 1-м и 3-м генотипами ХВГС, чем с воспалительной активностью и вирусной нагрузкой. У пациентов с 3-м генотипом ХВГС регистрировалось выраженное снижение содержания TEMRA Т-цитотоксических клеток (CD3⁺ CD8⁺ CD45R0^–CD62L^–) и Т-цитотоксических клеток эффекторной памяти (CD3⁺ CD8⁺ CD45R0⁺ CD62L^–) у больных с фиброзом печени F3–F4 по METAVIR в сравнении с лицами с фиброзом печени F0–F1 по METAVIR (критерий Краскела – Уоллиса соответственно p = 0,02 и p = 0,04). У лиц с 1-м генотипом ХВГС аналогичные процессы были выражены в меньшей степени.
Заключение. Нами получена ассоциация ухудшения показателей субпопуляционного состава Т-цитотоксических клеток крови у больных ХВГС при возрастании выраженности фиброза печени, которая имела некоторые отличия у пациентов с 1-м и 3-м генотипом.

1. Kemming J., Thimme R., Neumann-Haefelin C. Adaptive Immune Response against Hepatitis C Virus. Int J Mol Sci. 2020;21(16):5644. https://doi.org/10.3390/ijms21165644.

2. Spengler U., Nattermann J. Immunopathogenesis in hepatitis C virus cirrhosis. Clin Sci (Lond). 2007;112(3):141–155. https://doi.org/10.1042/CS20060171.

3. Stuart J.D., Salinas E., Grakoui A. Immune system control of hepatitis C virus infection. Curr Opin Virol. 2021;(46):36–44. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2020.10.002.

4. Hofmann M., Tauber C., Hensel N., Thimme R. CD8+ T Cell Responses during HCV Infection and HCC. J Clin Med. 2021;10(5):991. https://doi.org/10.3390/jcm10050991.

5. Thimme R. T cell immunity to hepatitis C virus: Lessons for a prophylactic vaccine. J Hepatol. 2021;74(1):220–229. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.09.022.

6. Бацких С.Н., Морозов С.В., Чуланов В.П., Покровский В.И. Вирус гепатита С 3-го генотипа: такой «простой», такой «сложный». Терапевтический архив. 2012;84(11):4–10. Режим доступа: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31093.

7. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1):153–194. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001.

8. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461–511. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.026.

9. Terminology of chronic hepatitis, hepatic allograft rejection, and nodular lesions of the liver: summary of recommendations developed by an international working party, supported by the World Congresses of Gastroenterology, Los Angeles, 1994. Am J Gastroenterol. 1994;89(8 Suppl):S177–S181. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8048409/.

10. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet. 1997;349(9055):825–832. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(96)07642-8.

11. Кудрявцев И.В., Субботовская А.И. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шестицветного цитофлуориметрического анализа. Медицинская иммунология. 2015;17(1):19–26. Режим доступа: httpss://www.mimmun.ru/mimmun/article/viewFile/803/747.

12. Sutherland D.R., Ortiz F., Quest G., Illingworth A., Benko M., Nayyar R., Marinov I. High-sensitivity 5-, 6-, and 7-color PNH WBC assays for both Canto II and Navios platforms. Cytometry B Clin Cytom. 2018;94(4):637–651. https://doi.org/10.1002/cyto.b.21626.

13. Dustin L.B. Innate and Adaptive Immune Responses in Chronic HCV Infection. Curr Drug Targets. 2017;18(7):826–843. https://doi.org/10.2174/1389450116666150825110532.

14. Wherry E.J., Ha S.J., Kaech S.M., Haining W.N., Sarkar S., Kalia V. et al. Molecular signature of CD8+ T cell exhaustion during chronic viral infection. Immunity. 2007;27(4):670–684. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2007.09.006.

15. Radziewicz H., Ibegbu C.C., Hon H., Osborn M.K., Obideen K., Wehbi M. et al. Impaired hepatitis C virus (HCV)-specific effector CD8+ T cells undergo massive apoptosis in the peripheral blood during acute HCV infection and in the liver during the chronic phase of infection. J Virol. 2008;82(20):9808–9822. https://doi.org/10.1128/JVI.01075-08.

16. Ha S.J., West E.E., Araki K., Smith K.A., Ahmed R. Manipulating both the inhibitory and stimulatory immune system towards the success of therapeutic vaccination against chronic viral infections. Immunol Rev. 2008;223:317–333. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00638.x.

17. Kasprowicz V., Schulze Zur Wiesch J., Kuntzen T., Nolan B.E., Longworth S., Berical A. et al. High level of PD-1 expression on hepatitis C virus (HCV)-specific CD8+ and CD4+ T cells during acute HCV infection, irrespective of clinical outcome. J Virol. 2008;82(6):3154–3160. https://doi.org/10.1128/JVI.02474-07.

18. Penna A., Pilli M., Zerbini A., Orlandini A., Mezzadri S., Sacchelli L. et al. Dysfunction and functional restoration of HCV-specific CD8 responses in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology. 2007;45(3):588–601. https://doi.org/10.1002/hep.21541.

19. Khan O., Giles J.R., McDonald S., Manne S., Ngiow S.F., Patel K.P. et al. TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion. Nature. 2019;571(7764):211–218. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1325-x.

20. Alfei F., Kanev K., Hofmann M., Wu M., Ghoneim H.E., Roelli P. et al. TOX reinforces the phenotype and longevity of exhausted T cells in chronic viral infection. Nature. 2019;571(7764):265–269. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1326-9.

21. Timm J., Lauer G.M., Kavanagh D.G., Sheridan I., Kim A.Y., Lucas M. et al. CD8 epitope escape and reversion in acute HCV infection. J Exp Med. 2004;200(12):1593–1604. https://doi.org/10.1084/jem.20041006.

22. Calabrese F., Pontisso P., Pettenazzo E., Benvegnù L., Vario A., Chemello L. et al. Liver cell apoptosis in chronic hepatitis C correlates with histological but not biochemical activity or serum HCV-RNA levels. Hepatology. 2000;31(5):1153–1159. https://doi.org/10.1053/he.2000.7123.

23. Osuch S., Metzner K.J., Caraballo Cortés K. Reversal of T Cell Exhaustion in Chronic HCV Infection. Viruses. 2020;12(8):799. https://doi.org/10.3390/v12080799.

24. Shahnazarian V., Ramai D., Reddy M., Mohanty S. Hepatitis C virus genotype 3: clinical features, current and emerging viral inhibitors, future challenges. Annals of Gastroenterology. 2018;31(5):541–551. https://doi.org/10.20524/aog.2018.0281.

25. Bochud P.Y., Cai T., Overbeck K., Bochud M., Dufour J.F., Müllhaupt B. et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. Journal of Hepatology. 2009;51(4):655–666. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.05.016.

26. Kanwal F., Kramer J.R., Ilyas J., Duan Z., El-Serag H.B. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans with HCV. Hepatology. 2014;60(1):98–105. https://doi.org/10.1002/hep.27095.