Гиперферритинемия, хронический гепатит С и COVID-19: что общего?

Ферритин является одним из ключевых белков, который участвует в регуляции гомеостаза уровня железа в организме. Его сниженные значения часто связывают с изменением общего запаса железа в организме. Кроме того, ферритин принимает участие в  иммунных процессах и  способен оказывать как провоспалительные, так и  противовоспалительные эффекты. Гиперферритинемия  – это состояние, которое характеризуется значимым повышением уровня ферритина в  крови. Подобное изменение лабораторных показателей является достаточно неспецифическим признаком, который возникает при иммуновоспалительных и инфекционных заболеваниях, а также при развитии перегрузки железом. Оно в т. ч. может сопутствовать течению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и хронического вирусного гепатита С (ХГС) у пациентов. Гиперферритинемия при двух вышеупомянутых заболеваниях может выступать как маркер более тяжелого течения и  развития неблагоприятных исходов у  пациентов, в  связи с  чем изучение уровня ферритина является крайне важной задачей для практикующего врача. В связи с этим целью данного обзора научной литературы было изучение возможной взаимосвязи трех описанных состояний. Согласно полученным данным, гиперферритинемия зачастую связана с развитием более тяжелого течения как COVID-19, так и ХГС, причем, по данным ряда исследований, в случае их одновременного сочетания риск развития летального исхода у пациента может повышаться. Исходя из этих данных был сделан важный вывод о необходимости измерения исходного уровня ферритина у таких пациентов с последующим его динамическим контролем.

1. Valenti L., Corradini E., Adams L.A., Aigner E., Alqahtani S., Arrese M. et al. Consensus Statement on the definition and classification of metabolic hyperferritinaemia. Nat Rev Endocrinol. 2023;17:1–12. https://doi.org/10.1038/s41574-023-00807-6.

2. Adams P.C., Reboussin D.M., Barton J.C., McLaren C.E., Eckfeldt J.H., McLaren G.D. et al. Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study Research Investigators. Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population. N Engl J Med. 2005;352(17):1769–1778. https://doi.org/10.1056/NEJMoa041534.

3. Zhou B., Liu S., Yuan G. Combined Associations of Serum Ferritin and Body Size Phenotypes With Cardiovascular Risk Profiles: A Chinese Population-Based Study. Front Public Health. 2021;9:550011. https://doi.org/10.3389/fpubh.2021.550011.

4. Масленникова Г.Я., Оганов Р.Г. Профилактика неинфекционных заболеваний как возможность увеличения ожидаемой продолжительности жизни и здорового долголетия. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(2):5–12. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-2-5-12.

5. Самородская И.В., Ключников И.В. Проблемы диагностики и лечения COVID-19 на клиническом примере. Врач. 2020;(4):19–25. https://doi.org/10.29296/25877305-2020-04-04.

6. Lazar A.M. Hyperferritinemia: The Link Between COVID-19, Inflammation, and Patient Comorbidities. IDHealth. 2021;4(4):615–622. https://doi.org/10.47108/jidhealth.Vol4.Iss4.193.

7. Богомолов П.О., Сапанюк А.И., Буеверов А.О., Висков Р.В., Соболев К.Э., Ушканенко И.Н. и др. Организация медицинской помощи пациентам с заболеваниями печени в Московской области. Вестник Росздравнадзора. 2022;(6):19–27. Режим доступа: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/i/upload/images/2023/2/5/1675624939.70676-1-1410742.pdf.

8. Саркисянц Н.К., Григорян Э.Г. Прогностическая значимость уровня ферритинемии у больных хроническим гепатитом С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013;23(3):56–59. Режим доступа: http://old-gastro-j.ru/files/_3_2013_s9_1372602993.pdf.

9. Цветаева Н.В., Левина А.А., Мамукова Ю.И. Основы регуляции обмена железа. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010;3(3):278–283. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?edn=mwezqf.

10. Sandnes M., Ulvik R.J., Vorland M., Reikvam H. Hyperferritinemia – A Clinical Overview. J Clin Med. 2021;10(9):2008. https://doi.org/10.3390/jcm10092008.

11. Perricone C., Bartoloni E., Bursi R., Cafaro G., Guidelli G.M., Shoenfeld Y., Gerli R. COVID-19 as part of the hyperferritinemic syndromes: the role of iron depletion therapy. Immunol Res. 2020;68(4):213–224. https://doi.org/10.1007/s12026-020-09145-5.

12. Каледа М.И., Федоров Е.С. Значение гиперферритинемии как диагностического и прогностического биомаркера. Современная ревматология. 2022;16(2):74–80. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2022-2-74-80.

13. Ruscitti P., Di Benedetto P., Berardicurti O., Panzera N., Grazia N., Lizzi A.R. et al. Pro-inflammatory properties of H-ferritin on human macrophages, ex vivo and in vitro observations. Sci Rep. 2020;10:12232. https://doi.org/10.1038/s41598-020-69031-w.

14. Cheng L., Li H., Li L., Liu C., Yan S., Chen H., Li Y. Ferritin in the coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. J Clin Lab Anal. 2020;34:e23618. https://doi.org/10.1002/jcla.23618.

15. Moreira A.C., Mesquita G., Gomes M.S. Ferritin: An Inflammatory Player Keeping Iron at the Core of Pathogen-Host Interactions. Microorganisms. 2020;8:589. https://doi.org/10.3390/microorganisms8040589.

16. Deng F., Zhang L., Lyu L., Lu Z., Gao D., Ma X. et al. Increased levels of ferritin on admission predicts intensive care unit mortality in patients with COVID-19. Med Clin (Barc). 2021;156(7):324–331. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.11.030.

17. Alam J.M., Ali H. Significance of Ferritin as Biomarker in SARS Corona virus (COVID-19) infection and complications: A Review. Chem Res J. 2020;5(6):59–64. Available at: http://chemrj.org/download/vol-5-iss-6-2020/chemrj-2020-05-06-59-64.pdf.

18. Plays M., Müller S., Rodriguez R. Chemistry and biology of ferritin. Metallomics. 2021;13(5):mfab021. https://doi.org/10.1093/mtomcs/mfab021.

19. Zhang J., Chen X., Hong J., Tang A., Liu Y., Xie N. et al. Biochemistry of mammalian ferritins in the regulation of cellular iron homeostasis and oxidative responses. Sci China Life Sci. 2021;64(3):352–362. https://doi.org/10.1007/s11427-020-1795-4.

20. Habib H.M., Ibrahim S., Zaim A., Ibrahim W.H. The role of iron in the pathogenesis of COVID-19 and possible treatment with lactoferrin and other iron chelators. Biomed Pharmacother. 2021;136:111228. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111228.

21. Birndt S., Schenk T., Heinevetter B., Brunkhorst F.M., Maschmeyer G., Rothmann F. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: collaborative analysis of 137 cases of a nationwide. German registry. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146:1065–1077. https://doi.org/10.1007/s00432-020-03139-4.

22. Schulert G.S., Canna S.W. Convergent pathways of the hyperferritinemic syndromes. Int Immunol. 2018;30:195–203. https://doi.org/10.1093/intimm/dxy012.

23. Tran T.N., Eubanks S.K., Schaffer K.J., Zhou C.Y., Linder M.C. Secretion of Ferritin by Rat Hepatoma Cells and Its Regulation by Inflammatory Cytokines and Iron. Blood. 1997;90(12):4979–4986. https://doi.org/10.1182/blood.V90.12.4979.

24. Torti F.M., Torti S.V. Regulation of ferritin genes and protein. Blood. 2002;99(10):3505–3516. https://doi.org/10.1182/blood.v99.10.3505.

25. Kernan K.F., Carcillo J.A. Hyperferritinemia and inflammation. Int Immunol. 2017;29(9):401–409. https://doi.org/https://doi.org/10.1093/intimm/dxx031.

26. Rosário C., Zandman-Goddard G., Meyron-Holtz E.G., D’Cruz D.P., Shoenfeld Y. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. BMC Med. 2013;11:185. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-185.

27. Para O., Caruso L., Pestelli G., Tangianu F., Carrara D., Maddaluni L. et al. Ferritin as prognostic marker in COVID-19: the FerVid study. Postgrad Med. 2022;134(1):58–63. https://doi.org/10.1080/00325481.2021.1990091.

28. Gómez-Pastora J., Weigand M., Kim J., Wu X., Strayer J., Palmer A.F. et al. Hyperferritinemia in critically ill COVID-19 patients - Is ferritin the product of inflammation or a pathogenic mediator? Clin Chim Acta. 2020;509:249–251. https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.06.033.

29. Kappert K., Jahić A., Tauber R. Assessment of serum ferritin as a biomarker in COVID-19: bystander or participant? Insights by comparison with other infectious and non-infectious diseases. Biomarkers. 2020;25(8):616–625. https://doi.org/10.1080/1354750X.2020.1797880.

30. Cavezzi A., Troiani E., Corrao S. COVID-19: hemoglobin, iron, and hypoxia beyond inflammation. A narrative review. Clin Pract. 2020;10(2):1271. https://doi.org/10.4081/cp.2020.1271.

31. Čepelak I., Dodig S., Vučenik I. Hyperferritinemia and COVID-19? RAD CASA – Medical Sciences. 2020;544:18–25. https://doi.org/10.21857/ygjwrcdv0y.

32. Zou D.M., Sun W.L. Relationship between Hepatitis C Virus Infection and Iron Overload. Chin Med J (Engl). 2017;130(7):866–871. https://doi.org/10.4103/0366-6999.202737.

33. Kakizaki S., Takagi H., Horiguchi N., Toyoda M., Takayama H., Nagamine T. et al. Iron enhances hepatitis C virus replication in cultured human hepatocytes. Liver. 2000;20(2):125–128. https://doi.org/10.1034/j.1600-0676.2000.020002125.x.

34. Foka P., Dimitriadis A., Karamichali E., Kyratzopoulou E., Giannimaras D., Koskinas J. et al. Alterations in the iron homeostasis network: A driving force for macrophage-mediated hepatitis C virus persistency. Virulence. 2016;7:679-690. https://doi.org/10.1080/21505594.2016.1175700.

35. Fillebeen C., Pantopoulos K. Iron inhibits replication of infectious hepatitis C virus in permissive Huh7.5.1 cells. J Hepatol. 2010;53:995-999. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.04.044.

36. Di Bisceglie A.M., Axiotis C.A., Hoofnagle J.H., Bacon B.R. Measurements of iron status in patients with chronic hepatitis. Gastroenterology. 1992;102(6):2108–2113. https://doi.org/10.1016/0016-5085(92)90339-z.

37. Hézode C., Cazeneuve C., Coué O., Roudot-Thoraval F., Lonjon I., Bastie A. et al. Liver iron accumulation in patients with chronic active hepatitis C: prevalence and role of hemochromatosis gene mutations and relationship with hepatic histological lesions. J Hepatol. 1999;31(6):979–984. https://doi.org/10.1016/s0168-8278(99)80308-0.

38. Nishina S., Hino K., Korenaga M., Vecchi C., Pietrangelo A., Mizukami Y. et al. Hepatitis C virus-induced reactive oxygen species raise hepatic iron level in mice by reducing hepcidin transcription. Gastroenterology. 2008;134(1):226–238. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.10.011.

39. Miura K., Taura K., Kodama Y., Schnabl B., Brenner D.A. Hepatitis C virusinduced oxidative stress suppresses hepcidin expression through increased histone deacetylase activity. Hepatology. 2008;48(5):1420–1429. https://doi.org/10.1002/hep.22486.

40. Taher A.T., Saliba A.N. Iron overload in thalassemia: different organs at different rates. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):265–271. https://doi.org/10.1182/asheducation-2017.1.265.

41. Metwally M.A., Zein C.O., Zein N.N. Clinical significance of hepatic iron deposition and serum iron values in patients with chronic hepatitis C infection. Am J Gastroenterol. 2004;99:286-291. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2004.04049.x.

42. Щекотова А.П., Булатова И.А. Вклад изменений обмена железа в патогенез хронических диффузных заболеваний печени. Пермский медицинский журнал. 2020;37(6):5–12. https://doi.org/10.17816/pmj3765-12.

43. Inomata S., Anan A., Yamauchi E., Yamauchi R., Kunimoto H., Takata K. et al. Changes in the Serum Hepcidin-to-ferritin Ratio with Erythroferrone after Hepatitis C Virus Eradication Using Direct-acting Antiviral Agents. Intern Med. 2019;58(20):2915–2922. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.2909-19.

44. Tan T.C., Crawford D.H., Franklin M.E., Jaskowski L.A., Macdonald G.A., Jonsson J.R. et al. The serum hepcidin:ferritin ratio is a potential biomarker for cirrhosis. Liver Int. 2012;32(9):1391–1399. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2012.02828.x.

45. Martinez M.A., Franco S. Impact of COVID-19 in Liver Disease Progression. Hepatol Commun. 2021;5(7):1138–1150. https://doi.org/10.1002/hep4.1745.

46. Беляков Н.А., Боева Е.В., Загдын З.М., Эсауленко Е.В., Лиознов Д.А., Симакина О.Е. и др. Эпидемиология и течение инфекционных заболеваний на фоне пандемии COVID-19. Сообщение 1. ВИЧ-инфекция, хронический гепатит С и туберкулез. Инфекция и иммунитет. 2022;12(4):639–650. https://doi.org/10.15789/2220-7619-EAC-1958.

47. Jang T.Y. Suppression of hepatitis C virus replication during COVID-19 infection. Kaohsiung J Med Sci. 2022;38(4):394–395. https://doi.org/10.1002/kjm2.12498.

48. Toma L., Zgura A., Isac T., Simu R., Mercan-Stanciu A., Dodot M., Iliescu E.L. COVID-19 and the thyroid function in patients with HCV-associated hepatocellular carcinoma. Acta Endocrinol (Buchar). 2022;18(3):392–396. https://doi.org/10.4183/aeb.2022.392.

49. Mangia A., Cenderello G., Verucchi G., Ciancio A., Fontana A., Piazzolla V. et al. Is positivity for hepatitis C virus antibody predictive of lower risk of death in COVID-19 patients with cirrhosis? World J Clin Cases. 2020;8(22):5831–5834. https://doi.org/10.12998/wjcc.v8.i22.5831.

50. Ronderos D., Omar A.M.S., Abbas H., Makker J., Baiomi A., Sun H. et al. Chronic hepatitis-C infection in COVID-19 patients is associated with in-hospital mortality. World J Clin Cases. 2021;9(29):8749–8762. https://doi.org/10.12998/wjcc.v9.i29.8749.