Атезолизумаб и бевацизумаб в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака с неблагоприятными факторами и опухолевым тромбозом

Введение. Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) в Российской Федерации остается актуальной проблемой онкологии в связи с высокими показателями одногодичной летальности – 61,9%, а также большой долей впервые выявленных пациентов с запущенными стадиями – около 60%. В статье представлены результаты применения комбинированной терапии «атезолизумаб + бевацизумаб» в первой линии у пациентов с ГЦР и опухолевым тромбозом внутрипеченочных ветвей и ствола воротной вены.
Цель. Оценить эффективность применения схемы анти-VEGF/PD-L1-терапии атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом в качестве терапии первой линии на примере 23 пациентов с ГЦР и опухолевым тромбозом системы воротной вены в условиях реальной клинической практики.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ материала Национального медицинского исследовательского центра онкологии имени Н.Н. Блохина, включающий 23 случая лечения пациентов с распространенным ГЦР, осложненным опухолевым тромбозом воротной вены. Пациенты получали первую линию терапии атезолизумабом 1200 мг и бевацизумабом 15 мг/кг 1 раз в 21 день до прогрессирования или непереносимой токсичности. Эффективность терапии оценивалась по критериям RECIST 1.1. Анализ и статистическая обработка результатов проводились с использованием программы SPSS Statistics 23.0. Анализ выживаемости проведен с помощью метода Каплана – Майера. Для анализа социодемографических и клинических характеристик пациентов использованы методы описательной статистики.
Результаты. При медиане наблюдения одногодичная выживаемость составила 51,6%, медиана выживаемости до прогрессирования в группе неблагоприятного прогноза – 13,2 мес., медиана общей выживаемости не достигнута. Частота объективных эффектов зарегистрирована у 4 (17,5%) пациентов, контроль болезни – у 16 (65,5%), прогрессирование – у 3 (13%). Нежелательные явления отмечены у 6 (26%) пациентов. Случаи артериальной гипертензии отмечались у 2 пациентов (9%), кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода – у 3 (13%), только у 1 пациента (4%) наблюдался иммуноопосредованный гепатит, диарея была у 1 пациента (4%).
Заключение. Применение комбинации препаратов атезолизумаб + бевацизумаб показывает хорошую эффективность даже в группе пациентов с ГЦР, осложненным тромбозом ветвей и ствола воротной вены. Более того, общая выживаемость без прогрессирования была выше, чем у пациентов с тромбозом дистальных участков воротной вены.

1. Бредер В.В., Базин И.С., Балахнин П.В., Виршке Э.Р., Косырев В.Ю., Ледин Е.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных злокачественными опухолями печени и желчевыводящей системы. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2-1):467–529. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-467-529.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ; 2018. 250 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/upload/pages/cancer-register/statistika_zabol_2017.pdf.

3. Cheng A.L., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y. et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022;76(4):862–873. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.11.030.

4. Morse M.A., Sun W., Kim R., He A.R., Abada P.B., Mynderse M., Finn R.S. The Role of Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25(3):912–920. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1254.

5. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492.

6. Hegde P.S., Wallin J.J., Mancao C. Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):117–124. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.12.002.

7. Lu L.C., Hsu C., Shao Y.Y., Chao Y., Yen C.J., Shih I.L. et al. Differential OrganSpecific Tumor Response to Immune Checkpoint Inhibitors in Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2019;8(6):480–490. https://doi.org/10.1159/000501275.

8. Kim H.S., Hong J.Y., Cheon J., Kim I., Kim C.G., Kang B. et al. Different organspecific response to nivolumab to determine the survival outcome of patients with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). J Clin Oncol. 2020;38(Suppl. 15):4584–4584. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4584.

9. Yoong K.F., McNab G., Hübscher S.G., Adams D.H. Vascular adhesion protein-1 and ICAM-1 support the adhesion of tumor-infiltrating lymphocytes to tumor endothelium in human hepatocellular carcinoma. J Immunol. 1998;160(8):3978–3988. https://doi.org/10.4049/jimmunol.160.8.3978.

10. Hegde P.S., Wallin J.J., Mancao C. Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):117–124. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.12.002.

11. Lee M.S., Ryoo B.Y., Hsu C.H., Numata K., Stein S., Verret W. et al. Atezolizumab with or without bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma (GO30140): an open-label, multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020;21(6):808–820. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30156-X.

12. Fulgenzi C.A.M., Cheon J., D’Alessio A., Nishida N., Ang C., Marron T.U. et al. Reproducible safety and efficacy of atezolizumab plus bevacizumab for HCC in clinical practice: Results of the AB-real study. Eur J Cancer. 2022;175:204–213. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.08.024.

13. Zhu A.X., Duda D.G., Sahani D.V., Jain R.K. HCC and angiogenesis: possible targets and future directions. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(5):292–301. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.30.

14. Motz G.T., Santoro S.P., Wang L.P., Garrabrant T., Lastra R.R., Hagemann I.S., et al. Tumor endothelium FasL establishes a selective immune barrier promoting tolerance in tumors. Nat Med. 2014;20(6):607–615. https://doi.org/10.1038/nm.3541.

15. Wallin J.J., Bendell J.C., Funke R., Sznol M., Korski K., Jones S. et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab enhances antigenspecific T-cell migration in metastatic renal cell carcinoma. Nat Commun. 2016;7:12624. https://doi.org/10.1038/ncomms12624.

16. Chen D.S., Hurwitz H. Combinations of Bevacizumab With Cancer Immunotherapy. Cancer J. 2018;24(4):193–204. https://doi.org/10.1097/PPO.0000000000000327.

17. Herbst R.S., Soria J.C., Kowanetz M., Fine G.D., Hamid O., Gordon M.S. et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563–567. https://doi.org/10.1038/nature14011.

18. Finn R.S., Bentley G., Britten C.D., Amado R., Busuttil R.W. Targeting vascular endothelial growth factor with the monoclonal antibody bevacizumab inhibits human hepatocellular carcinoma cells growing in an orthotopic mouse model. Liver Int. 2009;29(2):284–290. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01762.x.

19. Boige V., Malka D., Bourredjem A., Dromain C., Baey C., Jacques N. et al. Efficacy, safety, and biomarkers of single-agent bevacizumab therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Oncologist. 2012;17(8):1063–1072. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2011-0465.

20. Siegel A.B., Cohen E.I., Ocean A., Lehrer D., Goldenberg A., Knox J.J. et al. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(18):2992–2928. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.15.9947.

21. Thomas M.B., Garrett-Mayer E., Anis M., Anderton K., Bentz T., Edwards A. et al. A Randomized Phase II Open-Label Multi-Institution Study of the Combination of Bevacizumab and Erlotinib Compared to Sorafenib in the First-Line Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Oncology. 2018;94(6):329–339. https://doi.org/10.1159/000485384.

22. Lee M.S., Ryoo B.Y., Hsu C.H., Numata K., Stein S., Verret W. et al. Atezolizumab with or without bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma (GO30140): an open-label, multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020;21(6):808–820. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30156-X.

23. Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y. et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894–1905. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1915745.

24. Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y. et al. IMbrave150: Updated overall survival (OS) data from a global, randomized, open-label phase III study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol. 2021;39(Suppl. 3):267–267. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.267.

25. De Franchis R., Bosch J., Garcia-Tsao G., Reiberger T., Ripoll C. Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022;76(4):959–974. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.12.022.