Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии рака мочевого пузыря: опыт применения авелумаба

Ингибиторы иммунных контрольных точек произвели революцию в лечении уротелиальной карциномы. В настоящее время они входят в стандарты лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы. Поддерживающая терапия авелумабом признана наиболее эффективной по сравнению с другими ингибиторами иммунных контрольных точек. На данный момент платиносодержащая химиотерапия с последующей поддерживающей терапией авелумабом – единственный режим, достоверно увеличивший общую выживаемость больных распространенным раком мочевого пузыря. В статье представлен опыт поддерживающей терапии авелумабом на примере 3 клинических наблюдений пациентов с неоперабельными формами уротелиальной карциномы. Ретроспективно проанализирован опыт лечения 3 пациентов, достигших стабилизации при стандартной химиотерапии и получивших поддерживающую терапию авелумабом. Возраст пациентов составил от 66 до 79 лет, в исследование вошли двое мужчин и одна женщина. В двух случаях первично верифицирован мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, в одном – прогрессирование через 7 лет после начала лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Лишь в одном из случаев объемное образование мочевого пузыря было радикально удалено, при этом отдаленные метастазы выявлены через 20 мес. после операции, остальные пациенты не получали радикального лечения. Общее состояние позволило всем пациентам получить полный курс платиносодержащей химиотерапии (по схеме «гемцитабин + цисплатин» или «гемцитабин + карбоплатин»), достигнута частичная ремиссия. Поддерживающая иммунотерапия авелумабом была начата в течение месяца после завершения химиотерапии. Продолжительность поддерживающей терапии в настоящее время составляет от 3 до 17 мес., во всех случаях достигнута стабилизация онкологического процесса. Ни в одном из случаев не отмечено клинически значимых нежелательных побочных эффектов. Представленный нами опыт поддерживающей иммунотерапии авелумабом соответствует мировой практике и иллюстрирует эффективность и безопасность данного препарата.

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.; 2022. 252 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/%D0%97%D0%98%D0%A1%202021%20%D1%8D%D0%BB.%20%D0%B2%D0%B5%D1%80%D1%81%D0%B8%D1%8F.pdf.

2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7–34. https://doi.org/10.3322/caac.21551.

3. Теплов А.А., Грицкевич А.А., Степанова Ю.А., Мирошкина И.В., Пьяникин С.С., Дунаев С.А. и др. Первично-множественный рак переходно-клеточного эпителия: диагностика и особенности течения заболевания. Экспериментальная и клиническая урология. 2018;(4):22–28. Режим доступа: https://ecuro.ru/en/article/primary-multiple-cancer-transitionalepithelium-diagnostics-and-peculiarities-disease.

4. Гладков О.А., Зуков Р.А., Матвеев В.Б., Митин Т. Носов Д.А., Попов А.М. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2-1):589–606. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-589-606

5. Грицкевич А.А., Попов А.Ю., Русаков И.Г., Возный Э.К., Макаров В.А., Гриднев Д.И. и др. Вторая линия терапии метастатической уротелиальной карциномы. Клинический случай применения препарата винфлунин. Медицинский совет. 2022;16(9):95–103. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-9-95-103.

6. Kacew A., Sweis R.F. FGFR3 Alterations in the Era of Immunotherapy for Urothelial Bladder Cancer. Front Immunol. 2020;11:575258. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.575258.

7. von der Maase H., Hansen S.W., Roberts J.T., Dogliotti L., Oliver T., Moore M.J. et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol. 2000;18(17): 3068–3077. https://doi.org/10.1200/JCO.2000.18.17.3068.

8. Sotelo M., Alonso-Gordoa T., Gajate P., Gallardo E., Morales-Barrera R., Pérez-Gracia J.L. et al. Atezolizumab in locally advanced or metastatic urothelial cancer: a pooled analysis from the Spanish patients of the IMvigor 210 cohort 2 and 211 studies. Clin Transl Oncol. 2021;23(4):882–891. https://doi.org/10.1007/s12094-020-02482-9.

9. Bamias A., Tzannis K., Harshman L.C., Crabb S.J., Wong Y.-N., Kumar Pal S. et al. Impact of contemporary patterns of chemotherapy utilization on survival in patients with advanced cancer of the urinary tract: a retrospective international study of invasive/advanced cancer of the urothelium (RISC). Ann Oncol. 2018;29(2):361–369. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx692.

10. Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J., Sonpavde G., Hutson T., Oh W.K. et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol. 2011;12(3):211–214. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(10)70275-8.

11. De Santis M., Bellmunt J., Mead G., Kerst J.M., Leahy M., Maroto P. et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol. 2012;30(2):191–199. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.3571.

12. Loehrer P.J. Sr., Einhorn L.H., Elson P.J., Crawford E.D., Kuebler P., Tannock I. et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol. 1992;10(7):1066–1073. https://doi.org/10.1200/JCO.1992.10.7.1066.

13. Gómez De Liaño A., Duran I. The continuing role of chemotherapy in the management of advanced urothelial cancer. Ther Adv Urol. 2018;10(12):455–480. https://doi.org/10.1177/1756287218814100.

14. Грицкевич А.А., Байтман Т.П., Мишугин С.В., Попов А.Ю., Оганян В.А., Русаков И.Г., Костин А.А. Опыт применения атезолизумаба в первой линии терапии метастатической уротелиальной карциномы. Медицинский совет. 2022;16(22):58–64. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-22-58-64.

15. Gartrell B.A., He T., Sharma J., Sonpavde G. Update of systemic immunotherapy for advanced urothelial carcinoma. Urol Oncol. 2017;35(12):678–686. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2017.09.021.

16. Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J. et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32455-2.

17. Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., Grivas P., Vuky J., Powles T. et al. Firstline pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(11):1483–1492. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30616-2.

18. Powles T., Durán I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U. et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10122):748–757. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33297-X.

19. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909–1920. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00561-4.

20. Massard C., Gordon M.S., Sharma S., Rafii S., Wainberg Z.A., Luke J. et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol. 2016;34(26):3119–3125. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.67.9761.

21. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J. et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, singlearm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–322. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30065-7.

22. Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K. et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol. 2017;35(19):2117–2124. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.71.6795.

23. Fradet Y., Bellmunt J., Vaughn D.J., Lee J.L., Fong L., Vogelzang N.J. et al. Randomized phase III KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine in recurrent advanced urothelial cancer: results of >2 years of follow-up. Ann Oncol. 2019;30(6):970–976. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz127.

24. Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H. et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383(13):1218–1230. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002788.

25. Loriot Y., Necchi A., Park S.H., Garcia-Donas J., Huddart R., Burgess E. et al. Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2019;381(4):338–348. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1817323.

26. Padua T.C., Moschini M., Martini A., Pederzoli F., Nocera L., Marandino L. et al. Efficacy and toxicity of antibody-drug conjugates in the treatment of metastatic urothelial cancer: A scoping review. Urol Oncol. 2022;40(10):413–423. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2022.07.006.

27. Hoffman-Censits J.H., Lombardo K.A., Parimi V., Kamanda S., Choi W., Hahn N.M. et al. Expression of Nectin-4 in bladder urothelial carcinoma, in morphologic variants, and nonurothelial histotypes. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(8):619–625. https://doi.org/10.1097/PAI.0000000000000938.

28. Tagawa S.T., Balar A.V., Petrylak D.P., Kalebasty A.R., Loriot Y., Flechon A. et al. TROPHY-U-01: a phase II open-label study of sacituzumab govitecan in patients with metastatic urothelial carcinoma progressing after platinum-based chemotherapy and checkpoint inhibitors. J Clin Oncol. 2021;39(22):2474–2485. https://doi.org/10.1200/JCO.20.03489.

29. Heery C.R., O’Sullivan-Coyne G., Madan R.A., Cordes L., Rajan A., Rauckhorst M. et al. Avelumab for metastatic or locally advanced previously treated solid tumours (JAVELIN Solid Tumor): a phase 1a, multicohort, dose-escalation trial. Lancet Oncol. 2017;18(5):587–598. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30239-5.

30. Grenga I., Donahue R.N., Lepone L.M., Richards J., Schlom J. A fully human IgG1 anti-PD-L1 MAb in an in vitro assay enhances antigen-specific T-cell responses. Clin Transl Immunol. 2016;5(5):e83. https://doi.org/10.1038/cti.2016.27.

31. Boyerinas B., Jochems C., Fantini M., Heery C.R., Gulley J.L., Tsang K.Y., Schlom J. Antibody-dependent cellular cytotoxicity activity of a novel anti-pd-l1 antibody avelumab (MSB0010718C) on human tumor cells. Cancer Immunol Res. 2015;3(10):1148–1157. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0059.

32. Patel M.R., Ellerton J., Infante J.R., Agrawal M., Gordon M., Aljumaily R. et al. Avelumab in Metastatic Urothelial Carcinoma after Platinum Failure (JAVELIN Solid Tumor): Pooled Results from Two Expansion Cohorts of an Open-Label, Phase 1 Trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):51–64. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30900-2.

33. Apolo A.B., Ellerton J.A., Infante J.R., Agrawal M., Gordon M.S., Aljumaily R. et al. Avelumab as Second-Line Therapy for Metastatic, Platinum-Treated Urothelial Carcinoma in the Phase Ib JAVELIN Solid Tumor Study: 2-Year Updated Efficacy and Safety Analysis. J Immunother Cancer. 2020;8(2):e001246. https://doi.org/10.1136/jitc-2020-001246.

34. Maiorano B.A., De Giorgi U., Ciardiello D., Schinzari G., Cisternino A., Tortora G., Maiello E. Immune-Checkpoint Inhibitors in Advanced Bladder Cancer: Seize the Day. Biomedicines. 2022;10(2):411. https://doi.org/10.3390/biomedicines10020411.

35. Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H. et al. Maintenance Avelumab + Best Supportive Care (BSC) versus BSC Alone after Platinum-Based First-Line (1L) Chemotherapy in Advanced Urothelial Carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 Phase III Interim Analysis. J Clin Oncol. 2020;38:LBA1. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.18_suppl.LBA1.