Дискуссионная статья: понимаем ли мы роль локальных методов лечения после олигопрогрессирования рака яичников на ингибиторах PARP?

Появление ингибиторов PARP (поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы) – самое значительное событие в лечении распространенного рака яичников за последние десятилетия, первым препаратом этого класса стал олапариб. Препарат продемонстрировал свою эффективность на многих этапах лечения различных онкологических заболеваний, но максимальную клиническую эффективность он демонстрирует в первоначальном лечении BRCA-ассоциированного или HRD-позитивного рака яичников. В клинических исследованиях III фазы SOLO1 (n = 391) и PAOLA-1 (n = 806) олапариб позволил снизить относительный риск прогрессирования заболевания на 67 и 59%, риска смерти – на 45 и 38% соответственно. В то же время лечение пациенток с прогрессированием после терапии ингибиторами PARP вызывает обоснованные сложности у клиницистов, что связано со многими аспектами, в первую очередь – отсутствием отдельных разработанных подходов к лечению этой категории пациенток. В рамках данной дискуссионной статьи на примере лечения конкретной пациентки обобщены современные данные об особенностях течения опухолевого процесса после прогрессирования на ингибиторах PARP и возможные пути к решению проблемы лекарственной резистентности у таких пациенток. В обсуждаемом клиническом случае у женщины 50 лет с метахронными первичномножественными BRCA-ассоциированными опухолями (2005 г. – рак молочной железы, 2018-й – рак яичников) поддерживающая терапия олапарибом после комбинированного лечения обеспечила 2-летнюю ремиссию опухолевого процесса, после чего было отмечено олигопрогрессирование рака яичников. По данным ПЭТ-КТ отмечено метастатическое поражение лимфатического узла в левой подвздошной области, без других прогрессирующих проявлений заболевания, по поводу чего выполнена лапароскопическая подвздошная лимфаденэктомия слева с последующим продолжением терапии олапарибом до прогрессирования или непереносимой токсичности. Срок терапии олапарибом от выполнения локального лечения на момент публикации этой статьи составляет 23 мес. В статье приведено подробное обоснование выбранной нестандартной тактики лечения и приведены результаты последних исследований, поддерживающих принятые решения.

1. Moore K., Colombo N., Scambia G., Kim B.G., Oaknin A., Friedlander M. et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495–2505. https://doi.org/10.1056/nejmoa1810858.

2. DiSilvestro P., Banerjee S., Colombo N., Scambia G., Kim B.G., Oaknin A. et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(3):609–617. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01549.

3. Harter P., Mouret-Reynier M.A., Pignata S., Cropet C., González-Martín A., Bogner G. et al. Efficacy of maintenance olaparib plus bevacizumab according to clinical risk in patients with newly diagnosed, advanced ovarian cancer in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Gynecol Oncol. 2022;164(2):254–264. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2021.12.016.

4. Ray-Coquard I., Pautier P., Pignata S., Pérol D., González-Martín A., Berger R. et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2416–2428. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911361.

5. Monk B.J., Parkinson C., Lim M.C., O’Malley D.M., Oaknin A., Wilson M.K. et al. A Randomized, Phase III Trial to Evaluate Rucaparib Monotherapy as Maintenance Treatment in Patients With Newly Diagnosed Ovarian Cancer (ATHENA-MONO/GOG-3020/ENGOT-ov45). J Clin Oncol. 2022;40(34):3952–3964. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01003.

6. González-Martín A., Pothuri B., Vergote I., DePont Christensen R., Graybill W., Mirza M.R. et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2391–2402. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910962.

7. Coleman R.L., Fleming G.F., Brady M.F., Swisher E.M., Steffensen K.D., Friedlander M. et al. Veliparib with First-Line Chemotherapy and as Maintenance Therapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2403–2415. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1909707.

8. Ray-Coquard I., Leary A., Pignata S., Cropet C., González-Martín A., Bogner G. et al. Final overall survival results from the Phase III PAOLA-1/ENGOTov25 trial evaluating maintenance olaparib plus bevacizumab in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. Ann Oncol. 2022;33(7 Suppl.):S1396–S1397. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.08.025.

9. Тюляндина А.С., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Покатаев И.А., Румянцев А.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2):198–211. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-198-211.

10. Rustin G.J., van der Burg M.E., Griffin C.L., Guthrie D., Lamont A., Jayson G.C. et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet. 2010;376(9747):1155–1163. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(10)61268-8.

11. Vergote I., Gonzalez-Martin A., Lorusso D., Gourley C., Mirza M.R., Kurtz J.E. et al. Clinical research in ovarian cancer: consensus recommendations from the Gynecologic Cancer InterGroup. Lancet Oncol. 2022;23(8):e374–e384. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00139-5.

12. Harter P., du Bois A., Hahmann M., Hasenburg A., Burges A., Loibl S. et al. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial. Ann Surg Oncol. 2006;13(12):1702–1710. https://doi.org/10.1245/s10434-006-9058-0.

13. Harter P., Sehouli J., Reuss A., Hasenburg A., Scambia G., Cibula D. et al. Prospective validation study of a predictive score for operability of recurrent ovarian cancer: the Multicenter Intergroup Study DESKTOP II. A project of the AGO Kommission OVAR, AGO Study Group, NOGGO, AGO-Austria, and MITO. Int J Gynecol Cancer. 2011;21(2):289–295. https://doi.org/10.1097/IGC.0b013e31820aaafd.

14. Harter P., Sehouli J., Vergote I., Ferron G., Reuss A., Meier W. et al. Randomized Trial of Cytoreductive Surgery for Relapsed Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2021;385(23):2123–2131. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2103294.

15. Poveda A., Floquet A., Ledermann J.A., Asher R., Penson R.T., Oza A.M. et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):620–631. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00073-5.

16. Ledermann J., Harter P., Gourley C., Friedlander M., Vergote I., Rustin G. et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012;366(15):1382–1392. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105535.

17. Ledermann J., Harter P., Gourley C., Friedlander M., Vergote I., Rustin G. et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):852–861. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70228-1.

18. Coleman R.L., Brady M.F., Herzog T.J., Sabbatini P., Armstrong D.K., Walker J.L. et al. Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):779–791. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30279-6.

19. Coleman R.L., Spirtos N.M., Enserro D., Herzog T.J., Sabbatini P., Armstrong D.K. et al. Secondary Surgical Cytoreduction for Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(20):1929–1939. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1902626.

20. Ehmann S., Zivanovic O., Chi D.S. Why was GOG-0213 a negative trial? J Gynecol Oncol. 2021;32(1):e19. https://doi.org/10.3802/jgo.2021.32.e19.

21. Baek M.H., Park E.Y., Ha H.I., Park S.Y., Lim M.C., Fotopoulou C. et al. Secondary Cytoreductive Surgery in Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer: A Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2022;40(15):1659–1670. https://doi.org/10.1200/JCO.21.02085.

22. Frenel J.S., Kim J.W., Aryal N., Asher R., Berton D., Vidal L. et al. Efficacy of subsequent chemotherapy for patients with BRCA1/2-mutated recurrent epithelial ovarian cancer progressing on olaparib versus placebo maintenance: post-hoc analyses of the SOLO2/ENGOT Ov-21 trial. Ann Oncol. 2022;33(10):1021–1028. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.06.011.

23. Jiang X., Li X., Li W., Bai H., Zhang Z. PARP inhibitors in ovarian cancer: Sensitivity prediction and resistance mechanisms. J Cell Mol Med. 2019;23(4):2303–2313. https://doi.org/10.1111/jcmm.14133.

24. Ray Chaudhuri A., Callen E., Ding X., Gogola E., Duarte A.A., Lee J.E. et al. Replication fork stability confers chemoresistance in BRCA-deficient cells. Nature. 2016;535(7612):382–387. https://doi.org/10.1038/nature18325.

25. Schlacher K. PARPi focus the spotlight on replication fork protection in cancer. Nat Cell Biol. 2017;19(11):1309–1310. https://doi.org/10.1038/ncb3638.

26. Färkkilä A., Rodríguez A., Oikkonen J., Gulhan D.C., Nguyen H., Domínguez J. et al. Heterogeneity and Clonal Evolution of Acquired PARP Inhibitor Resistance in TP53- and BRCA1-Deficient Cells. Cancer Res. 2021;81(10):2774–2787. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-2912.

27. Palluzzi E., Marchetti C., Cappuccio S., Avesani G., Macchia G., Gambacorta M.A. et al. Management of oligometastatic ovarian cancer recurrence during PARP inhibitor maintenance. Int J Gynecol Cancer. 2022;32(9):1164–1170. https://doi.org/10.1136/ijgc-2022-003543.

28. Gauduchon T., Kfoury M., Lorusso D., Floquet A., Ventriglia J., Salaun H. et al. PARP inhibitors (PARPi) prolongation after local therapy for oligometastatic progression in relapsed ovarian cancer patients. Gynecol Oncol. 2023;173:98–105. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2023.04.002.

29. Cerda V.R., Lu D., Scott M., Kim K.H., Rimel B.J., Kamrava M. Evaluation of patterns of progression on poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi) maintenance in ovarian cancer: a cross-sectional study. Int J Gynecol Cancer. 2022;32(2):153–158. https://doi.org/10.1136/ijgc-2021-003053.

30. Perez-Lopez R., Roda D., Jimenez B., Brown J., Mateo J., Carreira S. et al. High frequency of radiological differential responses with poly(ADP-Ribose) polymerase (PARP) inhibitor therapy. Oncotarget. 2017;8(61):104430–104443. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22303.