Особенности лекарственной терапии функциональных расстройств органов пищеварения у детей дошкольного и раннего школьного возраста

В статье проведен анализ современных представлений о функциональных расстройствах органов пищеварения у детей, рассмотрены особенности классификации в соответствии с Римскими критериями и Российскими клиническими рекомендациями, представлена эволюция взглядов в контексте понимания общего патофизиологического механизма в виде нарушения взаимодействия на уровне оси «кишечник - мозг», которое приводит к нарушениям моторики различных отделов пищеварительного тракта, висцеральной гиперчувствительности, изменениям функций местной иммунной системы, дисбиозу кишечной микробиоты и сбою в обработке сигналов центральной нервной системой. Нарушения регуляции со стороны центральной нервной системы и энтеральной нервной системы вызывают функциональные расстройства пищеварения с болевым синдромом: синдром раздраженного кишечника, функциональную диспепсию и центрально-опосредованный абдоминальный болевой синдром. Кроме того, в статье была рассмотрена российская версия рекомендаций вследствие различий в возможностях инструментальной и лабораторной диагностики, а также национальных особенностей регистрации, показаний и противопоказаний к применению лекарственных средств в детском возрасте. С учетом понимания механизмов развития функциональных расстройств органов пищеварения у детей представлены данные о роли тримебутина - универсального регулятора моторики разных отделов желудочно-кишечного тракта в развитии функциональных расстройств органов пищеварения, а также современные подходы к их предупреждению и коррекции с помощью препарата с доказанной эффективностью. По результатам многочисленных отечественных и зарубежных исследований доказана эффективность тримебутина при гиперкинетических и гипокинетических формах нарушений моторной деятельности кишечника, снижении эвакуаторной функции желудка, нарушении сократительной функции желчного пузыря у больных с функциональными расстройствами как гипомоторного, так и гипермоторного типа. Накопленный опыт определяет перспективы его использования в педиатрической практике.

1. Бельмер С.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А., Налётов А.В., Нижевич А.А. и др. Синдром раздраженного кишечника у детей: эволюция клинических рекомендаций. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;(1):98-107. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-209-1-98-107.

2. Drossman D.A., Thompson W.G., Talley N.J., Funch-Jensen P., Janssens J., Whitehead W.E. Identification of subgroups of functional bowel disorders. Gastroenterol Int. 1990;3(4):159-172. Available at: https://theromefoundation.org/wp-content/uploads/1196.pdf.

3. Drossman D.A. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV. Gastroenterology. 2016;150:1262-1279. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.032.

4. Бельмер С.В., Волынец Г.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А., Новикова В.П. и др. Проект клинических рекомендаций Российского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов по диагностике и лечению функциональных расстройств органов пище-варения у детей. Вопросы детской диетологии. 2019;(6):27-48. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2019-6-27-48.

5. Бельмер С.В., Волынец Г.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А., Новикова В.П. и др. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей. Рекомендации Общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;(S1):1-64. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/uwyhql.

6. Margolis K.G., Gershon M.D., Bogunovic M. Cellular Organization of Neuroimmune Interactions in the Gastrointestinal Tract. Trends Immunol. 2016;37(7):487-501. https://doi.org/10.1016/j.it.2016.05.003.

7. Browning K.N., Travagli R.A. Central control of gastrointestinal motility. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019;26(1):11-16. https://doi.org/10.1097/MED.0000000000000449.

8. Osadchiy V., Martin C.R., Mayer E.A. Gut Microbiome and Modulation of CNS Function. Compr Physiol. 2019;10(1):57-72. https://doi.org/10.1002/cphy.c180031.

9. Han W., Tellez L.A., Perkins M.H., Perez I.O., Qu T., Ferreira J. et al. A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. Cell. 2018;175(3):665-678.e23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.049.

10. Bonaz B., Bazin T., Pellissier S. The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis. Front Neurosci. 2018;12:49. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00049.

11. Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Backhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016;165(6):1332-1345. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.041.

12. Bhattarai Y., Williams B.B., Battaglioli E.J., Whitaker W.R., Till L., Grover M. et al. Gut Microbiota-Produced Tryptamine Activates an Epithelial G-Protein-Coupled Receptor to Increase Colonic Secretion. Cell Host Microbe. 2018;23(6):775-785.e5. https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.004.

13. Margolis K.G., Cryan J.F., Mayer E.A. The Microbiota-Gut-Brain Axis: From Motility to Mood. Gastroenterology. 2021;160(5):1486-1501. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.10.066.

14. Dale H.F., Rasmussen S.H., Asiller O.O., Lied G.A. Probiotics in Irritable Bowel Syndrome: An Up-to-Date Systematic Review. Nutrients. 2019;11(9):2048. https://doi.org/10.3390/nu11092048.

15. Levy E.I., De Geyter C., Ouald Chaib A., Aman B.A., Hegar B., Vandenplas Y. How to manage irritable bowel syndrome in children. Acta Paediatr. 2022;111(1):24-34. https://doi.org/10.1111/apa.16107.

16. Zhang P., Yang M., Chen C., Liu L., Wei X., Zeng S. Toll-Like Receptor 4 (TLR4)/ Opioid Receptor Pathway Crosstalk and Impact on Opioid Analgesia, Immune Function, and Gastrointestinal Motility. Front Immunol. 2020;11:1455. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01455.

17. Katritch V., Cherezov V., Stevens R.C. Structure-function of the G protein-coupled receptor superfamily. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:531-556. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-032112-135923.

18. Stein C. Opioid Receptors. Annu Rev Med. 2016;67:433-451. https://doi.org/10.1146/annurev-med-062613-093100.

19. Shang Y., Filizola M. Opioid receptors: Structural and mechanistic insights into pharmacology and signaling. Eur J Pharmacol. 2015;763(Pt B):206-213. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.05.012.

20. Waldhoer M., Bartlett S.E., Whistler J.L. Opioid receptors. Annu Rev Biochem. 2004;73:953-990. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940.

21. Трухан Д.И., Гришечкина И.А., Быховцев Н.А. Тримебутин в лечении синдрома раздраженного кишечника и других функциональных гастроинтестинальных расстройств. Медицинский совет. 2016;(19):82-86. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-19-82-86.

22. Al-Hasani R., Bruchas M.R. Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and behavior. Anesthesiology. 2011;115(6):1363-1381. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e318238bba6.

23. Lee H.T., Kim B.J. Trimebutine as a modulator of gastrointestinal motility. Arch Pharm Res. 2011;34(6):861-864. https://doi.org/10.1007/s12272-011-0600-7.

24. Бельмер С.В., Волынец Г.В., Горелов А.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А. и др. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей: рекомендации Общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов. М.: Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов; 2021. 64 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=46699178.

25. Булгаков С.А., Белоусова Е.Л. Лекарственные средства - лиганды опиатных рецепторов и их применение в гастроэнтерологии. Фарматека. 2011;(2):26-31. Режим доступа: https://pharmateca.ru/ru/archive/article/8035.

26. Хавкин А.И., Файзуллина Р.А., Бельмер С.В., Горелов А.В., Захарова И.Н., Звягин А.А. и др. Диагностика и тактика ведения детей с функциональными запорами (Рекомендации общества детских гастроэнтерологов). Вопросы детской диетологии. 2014;(4):4-63. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=22857092.

27. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Ардатская М.Д., Балыкина В.В., Кручинина М.А. Тримебутин при синдроме раздраженного кишечника. Consilium Medicum. 2011;(8):46-51. Режим доступа: https://omnidoctor.ru/upload/iblock/91b/91b986c72f662fd4ae4f60b3c5abf226.pdf.

28. Булгаков С.А. Применение агонистов опиатных рецепторов в лечении гастроэнтерологических заболеваний. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011;(1):19-25. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=16388080.

29. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Возможности применения тримебутина в лечении больных с синдромом раздраженного кишечника. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008;(5):12-16. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=12925234.

30. Kountouras J., Chatzopoulos D., Zavos C., Boura P., Venizelos J., Kalis A. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome. Hepatogastroenterology. 2002;49(43):193-197. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11941952.

31. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Каграманова А.В. Агонист опиатных рецепторов тримебутин в терапии функциональных расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди. Лечащий врач. 2014;(2):56. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2014/02/15435899.

32. Roman F.J., Lanet S., Hamon J., Brunelle G., Maurin A., Champeroux P. et al. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289(3):1391-1397. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10336531.

33. Гурова М.М., Новикова В.П., Хавкин А.И. Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. История и современная реальность. Вопросы детской диетологии. 2022;(3):60-66. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2022-3-60-66.

34. Трухан Д.И., Филимонов С.Н. Дифференциальный диагноз основных гастроэнтерологических синдромов и симптомов. М.: Практическая медицина; 2016. 168 с. Режим доступа: https://gastroscan.ru/literature/pdf/trukhan-filimonov-2016.pdf.

35. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А., Лапина Т.Л., Трухманов А.С., Картавенко И.М. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;(1):50-61. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/9385ysclid=liya0ojgcf760716318.

36. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шульпекова Ю.О., Баранская Е.К., Охлобыстин А.В., Трухманов А.С. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению дискинезии желчевыводящих путей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;(3):63-80. Режим доступа: http://gepatitnews.ru/wp-content/uploads/2018/07/diskinezija_zhvp.pdf.

37. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Подкаменев А.В., Вишнёва Е.А., Кайтукова Е.В., Комарова Е.В. и др. Желчнокаменная болезнь у детей: клинические рекомендации. 2020. Режим доступа: https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy/%D0%96%D0%9A%D0%91_%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B8_%D0%A1%D0%9F%D0%A0_1.06.2021.pdf.

38. Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J.C. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 1994;8(5):499-510. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.1994.tb00322.x.

39. Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(3):355-361. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2001.00937.x.

40. Ruepert L., Quartero A.O., de Wit N.J., van der Heijden G.J., Rubin G., Muris J.W. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;2011(8):CD003460. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003460.pub3.

41. Martinez-Vazquez M.A., Vazquez-Elizondo G., Gonzalez-Gonzalez J.A., Gutierrez-Udave R., Maldonado-Garza HJ., Bosques-Padilla FJ. Effect of antispasmodic agents, alone or in combination, in the treatment of Irritable Bowel Syndrome: systematic review and meta-analysis. Rev Gastroenterol Mex. 2012;77(2):82-90. https://doi.org/10.1016/j.rgmx.2012.04.002.

42. Zhong Y.Q., Zhu J., Guo J.N., Yan R., Li H.J., Lin Y.H., Zeng Z.Y. A randomized and case-control clinical stady on trimebutine malate in treating functional dyspensic colxisting with diarrea-dominant irritable bowel syndrom. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2007;46(11):899-902. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18261269.

43. Hiyama T., Yoshihara M., Matsuo K., Kusunoki H., Kamada T., Ito M. et al. Meta-analysis of the effects of prokinetic agents in patients with functional dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(3):304-310. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04493.x.

44. Schang J.C., Devroede G., Pilote M. Effects of trimebutine on colonic function in patients with chronic idiopathic constipation: evidence for the need of a physiologic rather than clinical selection. Dis Colon Rectum. 1993;36(4):330-336. https://doi.org/10.1007/BF02053934.

45. Белоусова Е.А. Идиопатический медленно-транзитный запор: механизмы развития и возможности лечения. Фарматека. 2010;(15):18-23. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=15489144.

46. Barthet M., Bouvier M., Pecout C., Berdah S., Viviand X., Mambrini P. et al. Effects of trimebutine on sphincter of Oddi motility in patients with post-cholecystectomy pain. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12(7):647-652. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.1998.00346.x.

47. Новикова В.П., Хавкин А.И. Функциональный метеоризм у детей. Вопросы детской диетологии. 2021;(6):44-54. Режим доступа: https://www.phdynasty.ru/katalog/zhurnaly/voprosy-detskoy-dietologii/2021/tom-19-nomer-6/43106?ysclid=liyavzi1ia100581455.

48. Huertas-Ceballos A., Logan S., Bennett C., Macarthur C. Pharmacological interventions for recurrent abdominal pain (RAP) and irritable bowel syndrome (IBS) in childhood. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD003017. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003017.pub2.

49. Moshal M.G., Herron M. A clinical trial of trimebutine (Mebutin) in spastic colon. J Int Med Res. 1979;7(3):231-234. https://doi.org/10.1177/030006057900700311.

50. Trimebutine Maleate and Pinaverium Bromide for Irritable Bowel Syndrome: A Review of the Clinical Effectiveness, Safety and Guidelines. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2015. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26985535.

51. Luttecke K. A three-part controlled study of trimebutine in the treatment of irritable colon syndrome. Curr Med Res Opin. 1980;6(6):437-443. https://doi.org/10.1185/03007998009109464.

52. Rahman M.Z., Ahmed D.S., Mahmuduzzaman M., Rahman M.A., Chowdhury M.S., Barua R., Ishaque S.M. Comparative efficacy and safety of trimebutine versus mebeverine in the treatment of irritable bowel syndrome. Mymensingh Med J. 2014;23(1):105-113. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584382.

53. Kang S.H., Jeen Y.T., Koo J.S., Koo Y.S., Kim K.O., Kim Y.S. et al. Efficacy of fenoverine and trimebutine in the management of irritable bowel syndrome: multicenter randomized double-blind non-inferiority clinical study. Korean J Gastroenterol. 2013;62(5):278-287. https//doi.org/10.4166/kjg.2013.62.5.278.

54. Хавкин А.И. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста. М.; 2000. 71 с.

55. Хавкин А.И., Бельмер С.В., Волынец Г.В., Жихарева Н.С. Функциональные заболевания пищеварительного тракта у детей. Принципы рациональной терапии. Справочник педиатра. 2006;(2):17-32. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/1919?ysclid=liyb9h3f6f180629728.

56. Karabulut G.S., Beşer O.F., Erginöz E., Kutlu T., Cokuğraş F.Ç., Erkan T. The Incidence of Irritable Bowel Syndrome in Children Using the Rome III Criteria and the Effect of Trimebutine Treatment. J Neurogastroenterol Motil. 2013;19(1):90-93. https://doi.org/10.5056/jnm.2013.19.1.90.

57. Хавкин А.И., Файзуллина Р.А., Бельмер С.В., Горелов А.В., Захарова И.Н., Звягин А.А. и др. Диагностика и тактика ведения детей с функциональными запорами (Рекомендации Общества детских гастроэнтерологов). Вопросы практической педиатрии. 2014;(5):62-76. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/7981.

58. Хавкин А.И., Гурова М.М., Новикова В.П. Функциональная абдоминальная боль у детей. Вопросы Детской Диетологии. 2021;(2):62-75. Режим доступа: https://www.phdynasty.ru/upload/medialibrary/94e/94e07fc9d76b5f7d8c64c6da27f75ac2.pdf?ysclid=liybkr653l177835864.

59. Бельмер С.В., Волынец Г.В., Горелов А.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А. и др. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей. Рекомендации Общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов. Часть 3. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;(6):133-144. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-6-133-144.

60. Бельмер С.В., Волынец Г.В., Горелов А.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А. и др. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей. Рекомендации Общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов. Часть 2. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;(5):100-111. https//doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-5-100-111.

61. Капустин А.В., Хавкин А.И., Изачик Ю.А. Функциональные заболевания органов пищеварения у Детей. Алматы: Коммерческий отдел газеты «Казахстанская правда»; 1994. 191 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=38508332.

62. Бельмер С.В., Хавкин А.И., Печкуров Д.В. Функциональные расстройства органов пищеварения у Детей. Принципы Диагностики и лечения (международные и отечественные рекомендации). М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 224 с. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/13331.

63. Корниенко Е.А., Типикина М.Ю. Новые аспекты механизмов развития и лечения синдрома раздраженного кишечника. Педиатр. 2013;(3):29-35. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/novye-aspekty-mehanizmov-razvitiya-i-lecheniya-sindroma-razdrazhennogo-kishechnika.

64. Бельмер С.В., Хавкин А.И., Печкуров Д.В. Функциональные нарушения органов пищеварения у Детей. Принципы Диагностики и лечения (в свете Римских критериев IV). М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. 160 c. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=30563294.

65. Бельмер С.В., Разумовский А.Ю., Хавкин А.И., Алхасов А.Б., Бехтерева М.К., Волынец Г.В. и др. Болезни кишечника у Детей. М.: Медпрактика-М; 2018. Том 1, 436 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=35100506.

66. Короткий Н.Г., Наринская Н.М., Бельмер С.В., Ардатская М.Д. Коррекция функциональных нарушений моторики органов пищеварения при атопическом дерматите у детей. Вопросы Детской Диетологии. 2015;(4):5-10. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/8904.

67. Бельмер С.В., Разумовский А.Ю., Приворотский В.Ф., Хавкин А.И. (ред.). Болезни пищевода у Детей. 2-е изд., пер. и доп. М.: Медпрактика-М; 2020. 328 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=42731852.

68. Шадрин О.Г., Платонова Е.М., Гарынычева Т.А. Новые возможности лечения сочетанных функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей. Здоровье ребенка. 2012;(5):21-25. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=18039444.

69. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Волель Б.А., Корочанская Н.В., Лялюкова Е.А., Мокшина М.В. и др. Функциональные заболевания органов пищеварения. Синдромы перекреста. Клинические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов и Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(8):5—117. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-192-8-5-117.

70. Акопян А.Н., Бельмер С.В., Выхристюк О.Ф., Ардатская М.Д., Щиголева Н.Е., Калинцева В.А. Гастроэзофагеальный рефлюкс и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта. Доктор. Ру. 2014;(11):45-49. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/7505.

71. Лембрик И.С. Эффективность тримебутина малеата в комплексном лечении хронического панкреатита у детей. Педиатрическая фармакология. 2014;(4):120-123. https://doi.org/10.15690/pf.v11i4.1076.