Результаты оценки биоподобия препаратов инсулина аспарт отечественного и зарубежного производства с использованием метода гиперинсулинемического эугликемического клэмпа и исследования применения нового сверхбыстродействующего отечественного биосимиляра в помпах

Введение. Сверхбыстродействующий инсулин аспарт имеет большой потенциал в улучшении постпрандиальной гликемии у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа за счет своих фармакологических характеристик. Разработка и производство биосимиляров повышают доступность современных инсулинов для пациентов.

Цель. Оценить сопоставимость профилей фармакокинетики и фармакодинамики инсулина аспарт GP40311 (тестируемый биосимиляр отечественного производства) и референсного препарата (производства Дании) в условиях гиперинсулинемического эугликемического клэмпа у здоровых добровольцев и стабильность нового сверхбыстродействующего биосимиляра при использовании для непрерывной подкожной инфузии в инсулиновых помпах.

Материалы и методы. Проведено двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование оценки фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности тестируемого биосимиляра GP40311 отечественного производства и референсного препарата, произведенного в Дании, в форме раствора для внутривенного и подкожного введения 100 МЕ/мл. Исследование проведено в условиях гиперинсулинемического эугликемического клэмпа с участием 36 здоровых добровольцев. Изучение стабильности, точности дозирования и склонности к катетерной окклюзии отечественного препарата для непрерывной подкожной инфузии проведено с использованием нескольких типов инсулиновых помп гравиметрическим методом в течение 72 ч. Точность дозирования определяли при минимальной и максимальной болюсной дозе, оценку стабильности – по показателям рН и количественного содержания инсулина аспарт. Оценку количественного содержания инсулина и примесей осуществляли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Результаты и обсуждение. Полученный 90%-й доверительный интервал для отношения средних геометрических значений основных показателей фармакокинетики (AUC_ins.0-t и C_ins.max) инсулина аспарт тестируемого и референтного препаратов соответствовал допустимым значениям 80,00–125,00%, что указывало на их биосимилярность. При оценке фармакодинамики показана сопоставимость параметров действия. Безопасность исследуемых препаратов сопоставима. Отечественный инсулин аспарт соответствовал нормам спецификации при использовании для непрерывной подкожной инфузии по физико-химическим показателям: рН, количественное определение инсулина аспарт, содержание примесей. Установлена точность дозирования и отсутствие окклюзий в системах в течение 72 ч при использовании препарата в помпах.

Заключение. Исследуемые препараты признаны биоаналогичными и одинаково безопасными. Отечественный инсулин аспарт соответствует нормам спецификации и может использоваться в различных видах помп.

1. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;42(Suppl. 1):S90–S102. https://doi.org/10.2337/dc19-S009.

2. Haahr H, Heise T. Fast-Acting Insulin Aspart: A Review of its Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties and the Clinical Consequences. Clin Pharmacokinet. 2020;59(2):155–172. https://doi.org/10.1007/s40262-019-00834-5.

3. Kildegaard J, Buckley ST, Nielsen RH, Povlsen GK, Seested T, Ribel U et al. Elucidating the Mechanism of Absorption of Fast-Acting Insulin Aspart: The Role of Niacinamide. Pharm Res. 2019;36(3):49. https://doi.org/10.1007/s11095-019-2578-7.

4. Svehlikova E, Mursic I, Augustin T, Magnes C, Gerring D, Jezek J et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Three Different Formulations of Insulin Aspart: A Randomized, Double-Blind, Crossover Study in Men With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2021;44(2):448–455. https://doi.org/10.2337/dc20-1017.

5. Březina K, Duboué-Dijon E, Palivec V, Jiráček J, Křížek T, Viola CM et al. Can Arginine Inhibit Insulin Aggregation? A Combined Protein Crystallography, Capillary Electrophoresis, and Molecular Simulation Study. J Phys Chem B. 2018;122(44):10069–10076. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.8b06557.

6. Davis A, Kuriakose J, Clements JN. Faster Insulin Aspart: A New Bolus Option for Diabetes Mellitus. Clin Pharmacokinet. 2019;58(4):421–430. https://doi.org/10.1007/s40262-018-0696-8.

7. Radermecker RP, Scheen AJ. Continuous subcutaneous insulin infusion with short-acting insulin analogues or human regular insulin: efficacy, safety, quality of life, and cost-effectiveness. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20(3):178–188. https://doi.org/10.1002/dmrr.447.

8. Pozzilli P, Battelino T, Danne T, Hovorka R, Jarosz-Chobot P, Renard E. Continuous subcutaneous insulin infusion in diabetes: patient populations, safety, efficacy, and pharmacoeconomics. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(1):21–39. https://doi.org/10.1002/dmrr.2653.

9. Heise T, Zijlstra E, Nosek L, Rikte T, Haahr H. Pharmacological properties of faster-a cting insulin aspart vs insulin aspart in patients with type 1 diabetes receiving continuous subcutaneous insulin infusion: A randomized, double-blind, crossover trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):208–215. https://doi.org/10.1111/dom.12803.

10. Каронова ТЛ, Майоров АЮ. Изучение эквивалентности и сопоставимой иммуногенности биосимиляра инсулина аспарт в сравнении с зарегистрированным аналогом. Медицинский совет. 2022;(10):75–82. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-10-75-82.

11. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Петеркова ВА, Майоров АЮ, Галстян ГР, Викулова ОК. Проект рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по применению биосимиляров инсулина. Сахарный диабет. 2021;24(1):76–79. Режим доступа: https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/12739.

12. Bode BW, Johnson JA, Hyveled L, Tamer SC, Demissie M. Improved Postprandial Glycemic Control with Faster-Acting Insulin Aspart in Patients with Type 1 Diabetes Using Continuous Subcutaneous Insulin Infusion. Diabetes Technol Ther. 2017;19(1):25–33. https://doi.org/10.1089/dia.2016.0350.

13. Cengiz E, Bode B, Van Name M, Tamborlane WV. Moving toward the ideal insulin for insulin pumps. Expert Rev Med Devices. 2016;13(1):57–69. https://doi.org/10.1586/17434440.2016.1109442.

14. Fath M, Danne T, Biester T, Erichsen L, Kordonouri O, Haahr H. Faster-acting insulin aspart provides faster onset and greater early exposure vs insulin aspart in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes. 2017;18(8):903–910. https://doi.org/10.1111/pedi.12506.

15. Heise T, Hövelmann U, Zijlstra E, Stender-Petersen K, Jacobsen JB, Haahr H. A Comparison of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties Between Faster-Acting Insulin Aspart and Insulin Aspart in Elderly Subjects with Type 1 Diabetes Mellitus. Drugs Aging. 2017;34(1):29–38. https://doi.org/10.1007/s40266-016-0418-6.

16. Zijlstra E, Demissie M, Graungaard T, Heise T, Nosek L, Bode B. Investigation of Pump Compatibility of Fast-Acting Insulin Aspart in Subjects With Type 1 Diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2018;12(1):145–151. https://doi.org/10.1177/1932296817730375.