Полиморфизм rs117585797 гена ANO2 как генетический маркер высокого риска развития сочетанных пролиферативных заболеваний матки у женщин с эндометриозом

Введение. Эндометриоз представляет собой распространенное гинекологическое заболевание, которое имеет важное социально-экономическое значение как для больных женщин, их семей, так и общества в целом. Нередко он сочетается с другими гиперпластическими заболеваниями матки.

Цель. Провести анализ вовлеченности GWAS-значимых полиморфных локусов генов половых гормонов в развитие сочетанных пролиферативных заболеваний матки у женщин с эндометриозом.

Материалы и методы. Выборка для исследования включала 395 женщин, среди которых 103 пациентки с изолированным эндометриозом и 292 пациентки с эндометриозом в сочетании с миомой матки и/или гиперплазией эндометрия. Всем женщинам выполнено молекулярно-генетическое тестирование семи GWAS-значимых однонуклеотидных полиморфных вариантов генов половых гормонов (rs34670419, rs11031005, rs11031002, rs148982377, rs112295236, rs1641549, rs117585797). Проведен анализ ассоциаций полиморфных вариантов с риском развития сочетанных пролиферативных заболеваний матки у пациенток с эндометриозом. Для оценки функциональных эффектов SNP, связанного с формированием сочетанных пролиферативных заболеваний матки у женщин с эндометриозом, применялись онлайн-программы HaploReg и Gtex Portal.

Результаты и обсуждение. Генетический вариант А rs117585797 гена ANO2 является рисковым фактором развития сочетанных пролиферативных заболеваний матки у женщин с эндометриозом (р = 0,05, рperm = 0,05, OR = 4,29). Согласно полученным in silico данным, локус rs117585797, локализованный в интроне гена ANO2, влияет на сродство регуляторного мотива ДНК к факторам транскрипции Crx и Gsc.

Выводы. Полиморфный локус rs117585797 гена ANO2 связан с высоким риском формирования сочетанных пролиферативных заболеваний матки у пациенток с эндометриозом.

1. Адамян ЛВ, Андреева ЕН. Эндометриоз и его глобальное влияние на организм женщины. Проблемы репродукции. 2022;28(1):54–64. https://doi.org/10.17116/repro20222801154.

2. Smolarz B, Szyłło K, Romanowicz H. Endometriosis: Epidemiology, Classification, Pathogenesis, Treatment and Genetics (Review of Literature). Int J Mol Sci. 2021;22(19):10554. https://doi.org/10.3390/ijms221910554.

3. Coccia ME, Nardone L, Rizzello F. Endometriosis and Infertility: A Long-Life Approach to Preserve Reproductive Integrity. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(10):6162. http://doi.org/10.3390/ijerph19106162.

4. Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometriosis. N Engl J Med. 2020;382(13):1244–1256. http://doi.org/10.1056/NEJMra1810764.

5. Bonavina G, Taylor HS. Endometriosis-associated infertility: From pathophysiology to tailored treatment. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1020827. http://doi.org/10.3389/fendo.2022.1020827.

6. Радзинский ВЕ, Алтухова ОБ. Молекулярно-генетические детерминанты бесплодия при генитальном эндометриозе. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(3):28–37. http://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-3.

7. Головченко ИО, Пономаренко ИВ, Чурносов МИ. Современные данные об этиопатогенезе и факторах риска развития эндометриоза. Российский вестник акушера-гинеколога. 2021;21(5):41–48. https://doi.org/10.17116/rosakush20212105141.

8. Missmer SA, Tu FF, Agarwal SK, Chapron C, Soliman AM, Chiuve S et al. Impact of Endometriosis on Life-Course Potential: A Narrative Review. Int J Gen Med. 2021;14:9–25. http://doi.org/10.2147/IJGM.S261139.

9. Troìa L, Luisi S. Sexual function and quality of life in women with endometriosis. Minerva Obstet Gynecol. 2022;74(3):203–221. http://doi.org/10.23736/S2724-606X.22.05033-3.

10. Darbà J, Marsà A. Economic Implications of Endometriosis: A Review. Pharmacoeconomics. 2022;40(12):1143–1158. http://doi.org/10.1007/s40273-022-01211-0.

11. Staal AH, van der Zanden M, Nap AW. Diagnostic Delay of Endometriosis in the Netherlands. Gynecol Obstet Invest. 2016;81(4):321–324. http://doi.org/10.1159/000441911.

12. Soliman AM, Fuldeore M, Snabes MC. Factors Associated with Time to Endometriosis Diagnosis in the United States. J Womens Health (Larchmt). 2017;26(7):788–797. http://doi.org/10.1089/jwh.2016.6003.

13. Agarwal SK, Chapron C, Giudice LC, Laufer MR, Leyland N, Missmer SA et al. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. Am J Obstet Gynecol. 2019;220(4):354.e1-354.e12. http://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.12.039.

14. Surrey ES, Soliman AM, Johnson SJ, Davis M, Castelli-Haley J, Snabes MC. Risk of Developing Comorbidities Among Women with Endometriosis: A Retrospective Matched Cohort Study. J Womens Health (Larchmt). 2018;27(9):1114–1123. http://doi.org/10.1089/jwh.2017.6432.

15. Адамян ЛВ (ред.). Cочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Проект клинических рекомендаций по ведению больных. М.: Изд-во Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова; 2015. 92 с.

16. Щукина НА, Буянова СН, Бабунашвили ЕЛ, Тихомирова ЕВ, Земскова НЮ, Глебов ТА. Современные подходы к медикаментозному лечению пациенток с сочетанными пролиферативными заболеваниями матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2022;22(6):102–108. https://doi.org/10.17116/rosakush202222061102.

17. Uimari O, Nazri H, Tapmeier T. Endometriosis and Uterine Fibroids (Leiomyomata): Comorbidity, Risks and Implications. Front Reprod Health. 2021;3:750018. http://doi.org/10.3389/frph.2021.750018.

18. Geethamala K, Murthy VS, Vani BR, Rao S. Uterine Leiomyomas: An ENIGMA. J Midlife Health. 2016;7(1):22–27. http://doi.org/10.4103/0976-7800.179170.

19. Lin KY, Yang CY, Lam A, Chang CY, Lin WC. Uterine leiomyoma is associated with the risk of developing endometriosis: A nationwide cohort study involving 156,195 women. PLoS ONE. 2021;16(8):e0256772. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0256772.

20. Masuda T, Low SK, Akiyama M, Hirata M, Ueda Y, Matsuda K et al. GWAS of five gynecologic diseases and cross-trait analysis in Japanese. Eur J Hum Genet. 2020;28(1):95–107. http://doi.org/10.1038/s41431-019-0495-1.

21. Gallagher CS, Mäkinen N, Harris HR, Rahmioglu N, Uimari O, Cook JP et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. Nat Commun. 2019;10(1):4857. http://doi.org/10.1038/s41467-019-12536-4.

22. Dvornyk V. Integrated in-depth bioinformatic analysis suggests RELCH/ KIAA1468, LINC02341, and AKAP11 as candidate genes for ages at menarche and menopause. Research Results in Biomedicine. 2021;7(3):220–231. http://doi.org/10.18413/2658-6533-2021-7-3-0-2.

23. Головченко ИО. Генетические детерминанты уровня половых гормонов у больных эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):5–21. http://doi.org/10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1.

24. Демакова НА. Молекулярно-генетические характеристики пациенток с гиперплазией и полипами эндометрия. Научный результат. Медицина и фармация. 2018;4(2):26–39. http://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-4.

25. Ponomarenko I, Reshetnikov E, Polonikov A, Verzilina I, Sorokina I, Yermachenko A et al. Candidate Genes for Age at Menarche Are Associated With Uterine Leiomyoma. Front Genet. 2021;11:512940. http://doi.org/10.3389/fgene.2020.512940.

26. Головченко ИО, Пономаренко ИВ, Чурносов МИ. Генетические факторы развития эндометриоза (данные полногеномных исследований). Российский вестник акушера-гинеколога. 2022;22(3):30–36. https://doi.org/10.17116/rosakush20222203130.

27. Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Чурносов МИ. Ассоциация полиморфизма ESR2 rs4986938 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;(4):66–72. https://doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72.

28. Ward LD, Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D877-81. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1340.

29. Москаленко МИ, Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Чурносов МИ. Полиморфный локус rs652438 гена MMP12 ассоциирован с развитием артериальной гипертензии у женщин. Артериальная гипертензия. 2019;25(1):60–65. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2019-25-1-60-65.

30. Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 2007;81(3):559–575. http://doi.org/10.1086/519795.

31. Ruth KS, Campbell PJ, Chew S, Lim EM, Hadlow N, Stuckey BG et al. Genomewide association study with 1000 genomes imputation identifies signals for nine sex hormone-related phenotypes. Eur J Hum Genet. 2016;24:284–290. http://doi.org/10.1038/ejhg.2015.102.

32. Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Чурносов МИ. Молекулярные механизмы и факторы риска развития эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2019;(3):26–31. https://doi.org/10.18565/aig.2019.3.26-31.

33. Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Чурносов МИ. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска, полиморфизм генов – кандидатов. Акушерство и гинекология. 2019;(1):13–18. http://doi.org/10.18565/aig.2019.1.13-18.

34. Пономаренко ИВ, Чурносов МИ. Современные представления об этиопатогенезе и факторах риска лейомиомы матки. Акушерство и гинекология. 2018;(8):27–32. https://doi.org/10.18565/aig.2018.8.27-32.

35. Klemmt PAB, Starzinski-Powitz A. Molecular and Cellular Pathogenesis of Endometriosis. Curr Womens Health Rev. 2018;14(2):106–116. https://doi.org/10.2174/1573404813666170306163448.

36. Patel BG, Lenk EE, Lebovic DI, Shu Y, Yu J, Taylor RN. Pathogenesis of endometriosis: Interaction between Endocrine and inflammatory pathways. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018;50:50–60. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2018.01.006.

37. Liang Y, Xie H, Wu J, Liu D, Yao S. Villainous role of estrogen in macrophagenerve interaction in endometriosis. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):122. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0441-z.

38. Bernstein K, Vink JY, Fu XW, Fu XW, Wakita H, Danielsson J et al. Calciumactivated chloride channels anoctamin 1 and 2 promote murine uterine smooth muscle contractility. Am J Obstet Gynecol. 2014;211:688.e1-688.e10. http://doi.org/10.1016/j.ajog.2014.06.018.