Фармакоинформационный, геронтоинформационный и хемореактомный анализ молекулы цитруллина малата, карнитина, сульбутиамина и мельдония для выявления молекулярных механизмов антиастенического действия

Патофизиология астении весьма сложна и связана с хронической болезнью почек, сердечной недостаточностью, хронической обструктивной болезнью легких, саркопенией, бактериальными и вирусными патогенами, микронутриентным дисбалансом питания, гипотиреозом и др. Астения может возникать при чрезмерных (для данного пациента) физических, психических или умственных нагрузках и нарушениях адаптации или носить ятрогенный характер (в частности, вследствие приема лекарств, способствующих усиленным потерям витаминов и микроэлементов), в т. ч. вследствие нежелательных взаимодействий лекарств. Сложный характер патофизиологии астении обуславливает необходимость применения дифференцированного подхода, направленного на устранение основной причины астении у данного пациента. В случае если астения связана, прежде всего, с нарушениями энергетического метаболизма, то патофизиологическим лечением является применение нутриентов, поддерживающих внутриклеточный синтез, таких как цитруллин, цитруллина малат, основными механизмами действия которых является поддержка цикла мочевины, усиление выведения ионов аммония, снижение концентрации лактата в крови. В работе представлены результаты сравнительного фармакоинформационного и хемореактомного анализа цитруллина, цитруллина малата (ЦМ), карнитина, сульбутиамина и мельдония. Профиль фармакологических эффектов цитруллина/ЦМ существенно отличался от профилей других молекул. Для цитруллина/ЦМ выявлены холинергические, антидепрессантные, липид-модифицирующие эффекты и предположено антиастеническое действие при использовании в терапии мышечной дистрофии Дюшенна и при нарушениях углеводного обмена. В отличие от других молекул ЦМ и карнитин не способствуют потерям витаминов и минералов. Ингибирование ЦМ рецептора серотонина 5HT3A может улучшать вестибуляцию, т. к. блокаторы 5-НТ3-рецепторов, концентрирующихся в нейронах вестибулярного аппарата, улучшают тесты на равновесие, ходьбу в эксперименте у мышей. Показано положительное дозозависимое действие цитруллина и ЦМ на продолжительность жизни ряда модельных организмов. Хемореактомный анализ белков-рецепторов молекул указал на новые молекулярные механизмы антиастенического действия ЦМ: ингибирование рецепторов серотонина, сенсорного белка-рецептора кальция, рецепторов хемокинов, липополисахаридов (толл-рецепторов), ноцицептина, глутамата, орексина, пуринов и простаноидов, биосинтез NF-kB и ФНОα.

1. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J. Neurology in Clinical Practice. 1st ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2004. Vol 1, 1070 p.

2. Layzer RB. Asthenia and the chronic fatigue syndrome. Muscle Nerve. 1998;21(12):1609–1611. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-4598(199812)21: 1231609::aid-mus1>3.0.co;2-k.

3. Euteneuer F, Ziegler MG, Mills PJ, Rief W, Dimsdale JE. In vivo β-adrenergic receptor responsiveness: ethnic differences in the relationship with symptoms of depression and fatigue. Int J Behav Med. 2014;21(5):843–850. https://doi.org/10.1007/s12529-013-9359-1.

4. Fogarty MJ, Losbanos LL, Craig TA, Reynolds CJ, Brown AD, Kumar R, Sieck GC. Muscle-specific deletion of the vitamin D receptor in mice is associated with diaphragm muscle weakness. J Appl Physiol (1985). 2021;131(1):95–106. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00194.2021.

5. Golomb BA, Evans MA, Dimsdale JE, White HL. Effects of statins on energy and fatigue with exertion: results from a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172(15):1180–1182. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2012.2171.

6. Громова ОА, Торшин ИЮ. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2022. 832 c.

7. Громова ОА, Захарова ИН, Торшин ИЮ, Гришина ТР, Лиманова ОА. О патофизиологической терапии астении у детей препаратами цитруллина малата. Медицинский совет. 2017;(19):142–148. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-142-148.

8. Jensen A, Glenn J, Stone M, Gray M. Effect Of Acute Citrulline-malate Supplementation On Muscular Power. Med Sci Sports Exerc. 2016;48(5S):252. https://doi.org/10.1249/01.mss.0000485759.38927.5f.

9. Glenn JM, Gray M, Jensen A, Stone MS, Vincenzo JL. Acute Citrulline-Malate Supplementation Increases Strength and Endurance During Isokinetic Exercise in Masters-Aged Female Tennis Players. Med Sci Sports Exerc. 2016;48(5S):251. https://doi.org/10.1249/01.mss.0000485757.31118.50.

10. Glenn JM, Gray M, Jensen A, Stone MS, Vincenzo JL. Acute citrulline-malate supplementation improves maximal strength and anaerobic power in female, masters athletes tennis players. Eur J Sport Sci. 2016;16(8):1095–1103. https://doi.org/10.1080/17461391.2016.1158321.

11. Cunniffe B, Papageorgiou M, OʼBrien B, Davies NA, Grimble GK, Cardinale M. Acute Citrulline-Malate Supplementation and High-Intensity Cycling Performance. J Strength Cond Res. 2016;30(9):2638–2647. https://doi.org/10.1519/JSC.0000000000001338.

12. Торшин ИЮ, Громова ОА, Федотова ЛЭ, Громов АН, Рудаков КВ. Хемореактомный анализ молекул цитруллина и малата. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1):30–35. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-2-30-35.

13. Torshin IYu. Physiology and Medicine: Bioinformatics in the Post-Genomic Era. New York: Nova Biomedical Books; 2007. 302 p.

14. Рудаков КВ, Торшин И.Ю. Об отборе информативных значений признаков на базе критериев разрешимости в задаче распознавания вторичной структуры белка. Доклады Академии наук. 2011;441(1):24–28.

15. Torshin IY. On solvability, regularity, and locality of the problem of genome annotation. Pattern Recognit Image Anal. 2010;20:386–395. https://doi.org/10.1134/S1054661810030156.

16. Торшин ИЮ, Громова ОА, Сардарян ИС, Федотова ЛЭ. Cравнительный хемореактомный анализ мексидола. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(1–2):75–83.https://doi.org/10.17116/jnevro20171171275-84.

17. Bolton EE, Wang Y, Thiessen PA, Bryant SH. Chapter 12 – PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities. In: Wheeler RA, Spellmeyer DC (eds.). Annual Reports in Computational Chemistry. American Chemical Society, Washington, DC: Elsevier; 2008. Vol 4. https://doi.org/10.1016/S1574-1400(08)00012-1.

18. Wishart DS, Tzur D, Knox C, Eisner R, Guo AC, Young N et al. HMDB: the Human Metabolome Database. Nucleic Acids Res. 2007;35:521–526. https://doi.org/10.1093/nar/gkl923.

19. Paquette AG, Marsit CJ. The developmental basis of epigenetic regulation of HTR2A and psychiatric outcomes. J Cell Biochem. 2014;115(12):2065–2072. https://doi.org/10.1002/jcb.24883.

20. Piche T, Vanbiervliet G, Cherikh F, Antoun Z, Huet PM, Gelsi E et al. Effect of ondansetron, a 5-HT3 receptor antagonist, on fatigue in chronic hepatitis C: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut. 2005;54(8):1169–1173. https://doi.org/10.1136/gut.2004.055251.

21. Takimoto Y, Ishida Y, Nakamura Y, Kamakura T, Yamada T, Kondo M et al. 5-HT(3) receptor expression in the mouse vestibular ganglion. Brain Res. 2014;1557:74–82. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2014.02.016.

22. Harnett MT, Chen W, Smith SM. Calcium-sensing receptor: a high-affinity presynaptic target for aminoglycoside-induced weakness. Neuropharmacology. 2009;57(5–6):502–505. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2009.07.031.

23. Morimoto Y, Zhang Q, Adachi K. Effects of memantine, an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, on fatigue and neuronal brain damage in a rat model of combined (physical and mental) fatigue. Biol Pharm Bull. 2012;35(4):481–486. https://doi.org/10.1248/bpb.35.481.

24. Dagnino APA, da Silva RBM, Chagastelles PC, Pereira TCB, Venturin GT, Greggio S et al. Nociceptin/orphanin FQ receptor modulates painful and fatigue symptoms in a mouse model of fibromyalgia. Pain. 2019;160(6):1383–1401. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001513.

25. Yamada N, Katsuura G, Tatsuno I, Kawahara S, Ebihara K, Saito Y, Nakao K. Orexins increase mRNA expressions of neurotrophin-3 in rat primary cortical neuron cultures. Neurosci Lett. 2009;450(2):132–135. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2008.11.028.

26. Chepke C, Jain R, Rosenberg R, Moline M, Yardley J, Pinner K et al. Improvement in fatigue and sleep measures with the dual orexin receptor antagonist lemborexant in adults with insomnia disorder. Postgrad Med. 2022;134(3):316–325. https://doi.org/10.1080/00325481.2022.2049553.

27. Pollak KA, Swenson JD, Vanhaitsma TA, Hughen RW, Jo D, White AT et al. Exogenously applied muscle metabolites synergistically evoke sensations of muscle fatigue and pain in human subjects. Exp Physiol. 2014;99(2):368–380. https://doi.org/10.1113/expphysiol.2013.075812.

28. Cannon JG, Angel JB, Abad LW, Vannier E, Mileno MD, Fagioli L et al. Interleukin-1 beta, interleukin-1 receptor antagonist, and soluble interleukin-1 receptor type II secretion in chronic fatigue syndrome. J Clin Immunol. 1997;17(3):253–261. https://doi.org/10.1023/a:1027314713231.

29. Adam Z, Szturz P, Bučková P, Cervinková I, Koukalová R, Rehák Z et al. Interleukin-1 receptor blockade with anakinra provided cessation of fatigue, reduction in inflammation markers and regression of retroperitoneal fibrosis in a patient with Erdheim-Chester disease – case study and a review of literature. Vnitr Lek. 2012;58(4):313–318. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22559807.

30. Mojumdar K, Liang F, Giordano C, Lemaire C, Danialou G, Okazaki T et al. Inflammatory monocytes promote progression of Duchenne muscular dystrophy and can be therapeutically targeted via CCR2. EMBO Mol Med. 2014;6(11):1476–1492. https://doi.org/10.15252/emmm.201403967.

31. Gambuzza ME, Salmeri FM, Soraci L, Soraci G, Sofo V, Marino S, Bramanti P. The Role of Toll-Like Receptors in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: A New Promising Therapeutic Approach?. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2015;14(7):903–914. https://doi.org/10.2174/1871527314666150325235247.

32. Vichaya EG, Ford BG, Quave CB, Rishi MR, Grossberg AJ, Dantzer R. Toll-like receptor 4 mediates the development of fatigue in the murine Lewis Lung Carcinoma model independently of activation of macrophages and microglia. Psychoneuroendocrinology. 2020;122:104874. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2020.104874.