«Темная и светлая стороны» синдрома Жильбера

Синдром Жильбера, также известный как доброкачественная гипербилирубинемия, был описан более 100 лет назад. Обычно его считают физиологическим отклонением, характеризующимся умеренным повышением системного уровня неконъюгированного билирубина при отсутствии какого-либо основного заболевания печени или явного гемолиза эритроцитов. Молекулярная основа синдрома Жильбера лежит в нарушении конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах, которая опосредуется специфическим печеночным ферментом, называемым билирубин-УДФглюкуронозилтрансфераза 1A1, в результате образуется диглюкуронид билирубина. У пациентов с синдромом Жильбера нарушен клиренс различных ксенобиотиков, которые не являются субстратами глюкуронозилирования; их подробный перечень приведен в статье. При этом усталость, астения и различные нечетко определенные диспептические жалобы, приписываемые синдрому Жильбера в прошлом, больше не считаются частью этого состояния, в этих случаях необходима правильная оценка возможных причин. После повторного открытия мощного антиоксидантного действия билирубина в конце 1980-х годов, а также множественных внутриклеточных сигнальных путей, на которые влияет билирубин, постоянно растет количество данных, свидетельствующих о том, что людям с синдромом Жильбера может быть полезна легкая гипербилирубинемия, и они фактически защищены от развития широкого спектра «болезней цивилизации», таких как сердечнососудистые заболевания, некоторые виды рака, аутоиммунные или нейродегенеративные заболевания. Синдром Жильбера определяется фенотипически, а не в соответствии с предрасполагающими генетическими маркерами как повышение концентрации свободного билирубина в сыворотке крови выше верхней границы нормы без лабораторных признаков гемолиза или поражения печени. В настоящем обзоре анализируется современное состояние медицинских знаний с учетом недавних открытий в этой быстро развивающейся области, а также их возможное клиническое значение и предлагается новый взгляд на это состояние.

1. Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(5):555–571. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2010.07.007.

2. Vítek L. Bilirubin as a predictor of diseases of civilization. Is it time to establish decision limits for serum bilirubin concentrations? Arch Biochem Biophys. 2019;672:108062. https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.108062.

3. Vítek L, Tiribelli C. Gilbert’s syndrome revisited. J Hepatol. 2023;79(4): 1049–1055. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.004.

4. Sanyal AJ, Boyer TD, Lindor KD, Terrault NA. Zakim and Boyer’s Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Elsevier; 2017.‎ 1072 p.

5. Hulzebos CV, Vitek L, Coda Zabetta CD, Dvořák A, Schenk P, van der Hagen EAE et al. Diagnostic methods for neonatal hyperbilirubinemia: benefits, limitations, requirements, and novel developments. Pediatr Res. 2021;90(2):277–283. https://doi.org/10.1038/s41390-021-01546-y.

6. Vitek L, Hinds TD Jr, Stec DE, Tiribelli C. The physiology of bilirubin: health and disease equilibrium. Trends Mol Med. 2023;29(4):315–328. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.01.007.

7. Coltell O, Asensio EM, Sorlí JV, Barragán R, Fernández-Carrión R, Portolés O et al. Genome-Wide Association Study (GWAS) on Bilirubin Concentrations in Subjects with Metabolic Syndrome: Sex-Specific GWAS Analysis and Gene-Diet Interactions in a Mediterranean Population. Nutrients. 2019;11(1):90. https://doi.org/10.3390/nu11010090.

8. Coltell O, Sorlí JV, Asensio EM, Barragán R, González JI, Giménez-Alba IM et al. Combined Effects of UGT1A1 and SLCO1B1 Variants on Chinese Adult Mild Unconjugated Hyperbilirubinemia. Front Genet. 2019;10:1073. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.01073.

9. Vítek L, Tiribelli C. Bilirubin: The yellow hormone? J Hepatol. 2021;75(6):1485–1490. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.06.010.

10. Vitek L, Bellarosa C, Tiribelli C. Induction of Mild Hyperbilirubinemia: Hype or Real Therapeutic Opportunity? Clin Pharmacol Ther. 2019;106(3):568–575. https://doi.org/10.1002/cpt.1341.

11. Lv X, Xia Y, Finel M, Wu J, Ge G, Yang L. Recent progress and challenges in screening and characterization of UGT1A1 inhibitors. Acta Pharm Sin B. 2019;9(2):258–278. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.09.005.

12. Šuk J, Jašprová J, Biedermann D, Petrásková L, Valentová K, Křen V et al. Isolated silymarin flavonoids increase systemic and hepatic bilirubin concentrations and lower lipoperoxidation in mice. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:6026902. https://doi.org/10.1155/2019/6026902.

13. Liu XY, Lv X, Wang P, Ai CZ, Zhou QH, Finel M et al. Inhibition of UGT1A1 by natural and synthetic flavonoids. Int J Biol Macromol. 2019;126:653–661. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2018.12.171.

14. He YJ, Zhang W, Tu JH, Kirchheiner J, Chen Y, Guo D et al. Hepatic nuclear factor 1alpha inhibitor ursodeoxycholic acid influences pharmacokinetics of the organic anion transporting polypeptide 1B1 substrate rosuvastatin and bilirubin. Drug Metab Dispos. 2008;36(8):1453–1456. https://doi.org/10.1124/dmd.108.020503.

15. Chiang JYL, Ferrell JM. Bile Acids as Metabolic Regulators and Nutrient Sensors. Annu Rev Nutr. 2019;39:175–200. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-082018-124344.

16. Vítek L. Bilirubin and atherosclerotic diseases. Physiol Res. 2017;66(1):11–20. https://doi.org/10.33549/physiolres.933581.

17. Vítek L. Bilirubin as a predictor of diseases of civilization. Is it time to establish decision limits for serum bilirubin concentrations? Arch Biochem Biophys. 2019;672:108062. https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.108062.

18. Seyed Khoei N, Grindel A, Wallner M, Mölzer C, Doberer D, Marculescu R et al. Mild hyperbilirubinaemia as an endogenous mitigator of overweight and obesity: Implications for improved metabolic health. Atherosclerosis. 2018;269:306–311. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.12.021.

19. DiNicolantonio JJ, McCarty M, OKeefe J. Does elevated bilirubin aid weight control by preventing development of hypothalamic leptin resistance? Open Heart. 2019;6(1):e000897. https://doi.org/10.1136/openhrt-2018-000897.

20. DiNicolantonio JJ, McCarty MF, O’Keefe JH. Antioxidant bilirubin works in multiple ways to reduce risk for obesity and its health complications. Open Heart. 2018;5(2):e000914. https://doi.org/10.1136/openhrt-2018-000914.

21. Petrtýl J, Dvořák K, Stříteský J, Leníček M, Jirásková A, Šmíd V et al. Association of Serum Bilirubin and Functional Variants of Heme Oxygenase 1 and Bilirubin UDP-Glucuronosyl Transferase Genes in Czech Adult Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Antioxidants (Basel). 2021;10(12):2000. https://doi.org/10.3390/antiox10122000.

22. Bianco A, Tiribelli C, Bellarosa C. Translational Approach to the Protective Effect of Bilirubin in Diabetic Kidney Disease. Biomedicines. 2022;10(3):696. https://doi.org/10.3390/biomedicines10030696.

23. Vitek L, Hubacek JA, Pajak A, Doryńska A, Kozela M, Eremiasova L et al. Association between plasma bilirubin and mortality. Ann Hepatol. 2019;18(2):379–385. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2019.02.001.

24. Chmielewski P, Strzelec B, Chmielowiec J, Chmielowiec K, Borysławski K. Association of serum bilirubin with longevity: evidence from a retrospective longitudinal study and cross-sectional data. Anthropol Rev. 2017;80(4):335–348. https://doi.org/10.1515/anre-2017-0024.

25. Toth CCZ. Gilbert’s syndrome sucessfully treated with the paleolithic ketogenic diet. Am J Med Case Rep. 2015;3:117–120. https://doi.org/10.12691/ajmcr-3-4-9.

26. Woronyczová J, Nováková M, Leníček M, Bátovský M, Bolek E, Cífková R, Vítek L. Serum Bilirubin Concentrations and the Prevalence of Gilbert Syndrome in Elite Athletes. Sports Med Open. 2022;8(1):84. https://doi.org/10.1186/s40798-022-00463-6.

27. Flack KD, Vítek L, Fry CS, Stec DE, Hinds TDJr. Cutting edge concepts: Does bilirubin enhance exercise performance? Front Sports Act Living. 2023;4:1040687. https://doi.org/10.3389/fspor.2022.1040687.

28. Buyukasik Y, Akman U, Buyukasik NS, Goker H, Kilicarslan A, Shorbagi AI et al. Evidence for higher red blood cell mass in persons with unconjugated hyperbilirubinemia and Gilbert’s syndrome. Am J Med Sci. 2008;335(2):115– 159. https://doi.org/10.1097/MAJ.0b013e318142be0d.

29. Kundur AR, Santhakumar AB, Bulmer AC, Singh I. Mildly elevated unconjugated bilirubin is associated with reduced platelet activation-related thrombogenesis and inflammation in Gilbert’s syndrome. Platelets. 2017;28(8):779–785. https://doi.org/10.1080/09537104.2017.1280146.