Эволюция терапии ALK-позитивных карцином легкого: применение ALK-ингибиторов третьего поколения в реальной клинической практике

Рак легкого в настоящее время является разнородной группой заболеваний, его гетерогенность обусловлена не только фенотипическим, но и генетическим профилем. Особое место занимают подтипы, имеющие драйверные мутации. Благодаря новым противоопухолевым агентам – ингибиторам малых молекул стало возможным значительно увеличить шансы пациентов на выживание. В диагностическую панель чаще всего входят мутации в генах EGFR, ALK, ROS1, BRAF, несколько реже определяются генетические изменения в МET, KRAS, HER2, NTRK и др. Такое распределение, скорее всего, объясняется доступностью соответствующих ингибиторов. В статье приводится обзор ALK-ингибиторов разных поколений, применяемых в Российской Федерации, среди которых – кризотиниб, церитиниб, алектиниб и лорлатиниб. Указанные препараты входят в клинические рекомендации по лечению ALK-позитивных карцином легкого всех крупных онкологических сообществ. В статье также описаны результаты регистрационных исследований, доказывающих преимущество ALK-ингибиторов перед стандартной терапией, в том числе исследования СROWN. В указанном исследовании представитель последнего поколения ALK-ингибиторов лорлатиниб демонстрирует превосходство над кризотинибом со снижением риска прогрессирования или смерти на 73% и лучшие показатели интракраниального ответа. Приводится описание клинического случая лечения метастатического рака легкого с применением ALK-ингибитора третьего поколения лорлатиниба. Препарат был назначен в первой линии терапии. Результат лечения пациента указывает на высокую эффективность лорлатиниба в первой линии лечения рака легкого с транслокацией ALK наряду с низкой токсичностью. Период лечения составляет уже более 70 мес., пациент продолжает терапию на момент последнего контроля. Зарегистрирован полный ответ на терапию лорлатинибом. На фоне лечения были зарегистрированы нежелательные явления: гипертриглицеридемия 1-й степени токсичности, гиперхолестеринемия 2-й степени токсичности, повышение печеночных трансаминаз 1-й степени токсичности.

1. Waarts MR, Stonestrom AJ, Park YC, Levine RL. Targeting mutations in cancer. J Clin Invest. 2022;132(8):e154943. https://doi.org/10.1172/jci154943.

2. Shim HS, Choi YL, Kim L, Chang S, Kim WS, Roh MS et al. Molecular Testing of Lung Cancers. J Pathol Transl Med. 2017;51(3):242–254. https://doi.org/10.4132/jptm.2017.04.10.

3. Cooper AJ, Sequist LV, Lin JJ. Third-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(8):499–514. https://doi.org/10.1038/s41571-022-00639-9.

4. Soda M, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561–566. https://doi.org/10.1038/nature05945.

5. Imyanitov EN, Iyevleva AG, Levchenko EV. Molecular testing and targeted therapy for non-small cell lung cancer: Current status and perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;157:103194. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2020.103194.

6. Kim H, Chung JH. Overview of clinicopathologic features of ALK-rearranged lung adenocarcinoma and current diagnostic testing for ALK rearrangement. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(2):149–155. https://doi.org/10.3978/j.issn.2218-6751.2014.12.02.

7. Shi W, Dicker AP. CNS Metastases in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer and ALK Gene Rearrangement. J Clin Oncol. 2016;34(2):107–109. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.9682.

8. Drilon A, Lin JJ, Filleron T, Ni A, Milia J, Bergagnini I et al. Frequency of Brain Metastases and Multikinase Inhibitor Outcomes in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers. J Thorac Oncol. 2018;13(10):1595–1601. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.07.004.

9. Shaw AT, Varghese AM, Solomon BJ, Costa DB, Novello S, Mino-Kenudson M et al. Pemetrexed-based chemotherapy in patients with advanced, ALK-positive non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2013;24(1):59–66. https://doi.org/10.1093/annonc/mds242.

10. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167–2177. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408440.

11. Awad MM, Shaw AT. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: crizotinib and beyond. Clin Adv Hematol Oncol. 2014;12(7):429–439. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4215402/.

12. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-smallcell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917–929. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30123-X.

13. Kim DW, Mehra R, Tan DSW, Felip E, Chow LQM, Camidge DR et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):452–463. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00614-2.

14. Ceritinib Outperforms Chemo as Second-Line Treatment. Cancer Discov. 2016;6(12):OF5. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-NB2016-135.

15. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, Gadgeel S, Ahn JS, Kim DW et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829–838. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1704795.

16. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, Rosell R, Dziadziuszko R, Kim DW et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056–1064. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.04.478.

17. Tran PN, Klempner SJ. Focus on Alectinib and Competitor Compounds for Second-Line Therapy in ALK-Rearranged NSCLC. Front Med (Lausanne). 2016;3:65. https://doi.org/10.3389/fmed.2016.00065.

18. Beardslee T, Lawson J. Alectinib and Brigatinib: New Second-Generation ALK Inhibitors for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. J Adv Pract Oncol. 2018;9(1):94–101. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6296421/.

19. Riudavets M, Planchard D. An update on lorlatinib: a novel first line treatment for ALK-positive advanced lung cancer. Expert Opin Pharmacother. 2023;24(3):291–299. https://doi.org/10.1080/14656566.2022.2161880.

20. Solomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TSK, Soo RA, Mazieres J et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024:JCO2400581. https://doi.org/10.1200/JCO.24.00581.

21. Ou SI, Lee ATM, Nagasaka M. From preclinical efficacy to 2022 (36.7 months median follow-up) updated CROWN trial, lorlatinib is the preferred 1st-line treatment of advanced ALK+ NSCLC. Crit Rev Oncol Hematol. 2023;187:104019. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2023.104019.

22. Wang L, Sheng Z, Zhang J, Song J, Teng L, Liu L et al. Comparison of lorlatinib, alectinib and brigatinib in ALK inhibitor-naive/untreated ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and network meta-analysis. J Chemother. 2022;34(2):87–96. https://doi.org/10.1080/1120009X.2021.1937782.