Собственный опыт применения комбинированной терапии в первой линии лечения метастатического светлоклеточного почечноклеточного рака

Почечноклеточный рак является одним из наиболее распространенных заболеваний в онкоурологии. Ведущим морфологическим вариантом почечноклеточного рака на сегодняшний день является светлоклеточный подтип, определяемый в 80% случаев. Несмотря на интенсивность методов диагностики, практически у 1/3 больных раком почки при первичном обследовании выявляют отдаленные метастазы, что обусловливает крайне высокие показатели смертности от данной нозологии. Стандартные режимы химиотерапии с включением фторпиримидинов и противоопухолевых антибиотиков, цитокиновая терапия с применением интерлейкина-2 и интерферона-α лишь незначительно продлевали жизнь пациентам, вызывая при этом выраженные нежелательные явления. Появление ингибиторов тирозинкиназы позволило получить действительно значимые результаты в лечении метастатического почечноклеточного рака. Следующей ступенью стала регистрация FDA в апреле 2018 г. комбинации иммуноонкологических препаратов ипилимумаба и ниволумаба для лечения метастатического почечноклеточного рака. В последующем были зарегистрированы комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек с таргетными препаратами, что не только позволило значительно увеличить продолжительность жизни пациентов, но и снизило частоту встречаемости нежелательных явлений противоопухолевой терапии. В статье приведены клинические примеры, демонстрирующие эффективность комбинации пембролизумаба и акситиниба при лечении больных метастатическим почечноклеточным раком.

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492.

2. Fisher R, Gore M, Larkin J. Current and future systemic treatments for renal cell carcinoma. Semin Cancer Biol. 2013;23(1):38–45. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2012.06.004.

3. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022. 239 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2023/08/sop-2022-el.versiya_compressed.pdf.

4. Michaelson M. Renal Cell Carcinoma. In: Chabner BA, Longo DL (eds.). Harrison’s Manual of Oncology. 2nd ed. McGraw-Hill Education; 2016. Available at. https://hemonc.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1799&sectionid=124753109.

5. Choueiri TK, Motzer RJ. Systemic Therapy for Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(4):354–366. https://doi.org/10.1056/nejmra1601333.

6. Flanigan RC, Campbell SC, Clark JI, Picken MM. Metastatic renal cell carcinoma. Curr Treat Options Oncol. 2003;4(5):385–390. https://doi.org/10.1007/s11864-003-0039-2.

7. McDermott DF, Regan MM, Clark JI, Flaherty LE, Weiss GR, Logan TF et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005;23(1):133–141. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.03.206.

8. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, Reeves J, Hawkins R, Guo J et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2013;369(8):722–731. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1303989.

9. Posadas EM, Limvorasak S, Figlin RA. Targeted therapies for renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):496–511. https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.82.

10. Heng DY, Xie W, Regan MM, Warren MA, Golshayan AR, Sahi C et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol. 2009;27(34):5794–5799. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.21.4809.

11. Khan KA, Kerbel RS. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):310–324. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2018.9.

12. Alfaro C, Suarez N, Gonzalez A, Solano S, Erro L, Dubrot J et al. Influence of bevacizumab, sunitinib and sorafenib as single agents or in combination on the inhibitory effects of VEGF on human dendritic cell differentia tion from monocytes. Br J Cancer. 2009;100(7):1111–1119. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6604965.

13. Gabrilovich DI, Chen HL, Girgis KR, Cunningham HT, Meny GM, Nadaf S et al. Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells. Nat Med. 1996;2(10):1096–1103. https://doi.org/10.1038/nm1096-1096.

14. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P et al. Blockade of B7-H1 improves myeloid dendritic cell-mediated antitumor immunity. Nat Med. 2003;9(5):562–567. https://doi.org/10.1038/nm863.

15. Волкова МИ, Калинин СА. Осталось ли место сунитинибу в современных рекомендациях по системному лечению распространенного почечноклеточного рака? Медицинский совет. 2021;(9):89–94. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-89-94.

16. Choueiri TK, Motzer RJ. Systemic Therapy for Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(4):354–366. https://doi.org/10.1056/NEJMra1601333.

17. Алексеев БЯ, Шевчук ИМ. Пазопаниб – препарат первой линии терапии у больных с метастатическим раком почки. Медицинский совет. 2018;(10):70–76. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-10-70-76.

18. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, Rioux-Leclercq N, Bex A, Khoo V et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016;27(Suppl. 5):v58–v68. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw328.

19. Bergers G, Hanahan D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy. Nat Rev Cancer. 2008;8(8):592–603. https://doi.org/10.1038/nrc2442.

20. Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1116–1127. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1816714.

21. Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, Rini B, Albiges L, Campbell MT et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1103–1115. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1816047.

22. Curti BD. Immunotherapy in Advanced Renal Cancer – Is Cure Possible? N Engl J Med. 2018;378(14):1344–1345. https://doi.org/10.1056/NEJMe1801682.

23. Burstein HJ, Schwartz RS. Molecular origins of cancer. N Engl J Med. 2008;358(5):527. https://doi.org/10.1056/NEJMe0800065.

24. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011;331(6024):1565–1570. https://doi.org/10.1126/science.1203486.

25. Vesely MD, Kershaw MH, Schreiber RD, Smyth MJ. Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu Rev Immunol. 2011;29:235–271. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-031210-101324.

26. Larkin JMG, Tykodi SS, Donskov F, Lee JL, Szczylik C, Malik J et al. First-line pembrolizumab (pembro) monotherapy in advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Updated follow-up for KEYNOTE-427 cohort A. Ann Oncol. 2019;30(Suppl. 5):V381–V382. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz249.045.

27. Гафанов РА, Дзидзария АГ, Кравцов ИБ, Фастовец СВ. Комбинация пембролизумаб + акситиниб: новый «золотой стандарт» в 1-й линии при метастатическом светлоклеточном почечно-клеточном раке? Онкоурология. 2020;16(3):29–37. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2020-16-3-29-37.

28. Hutson TE, Lesovoy V, Al-Shukri S, Stus VP, Lipatov ON, Bair AH et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(13):1287–1294. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70465-0.

29. Ornstein MC, Pal SK, Wood LS, Tomer JM, Hobbs BP, Jia XS et al. Individualised axitinib regimen for patients with metastatic renal cell carcinoma after treatment with checkpoint inhibitors: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2019;20(10):1386–1394. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30513-3.

30. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol. 2015;33(17):1974–1982. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.59.4358.

31. Powles T, Plimack ER, Soulières D, Waddell T, Stus V, Gafanov R et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1563–1573. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30436-8.

32. Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1116–1127. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1816714.

33. Алексеев БЯ, Анжиганова ЮВ, Лыков АВ, Леонов ОВ, Варламов СА, Горбачев АЛ и др. Особенности диагностики и лечения рака почки в России: предварительные результаты многоцентрового кооперированного исследования. Онкоурология. 2012;8(3):24–30. Режим доступа: https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/313.

34. Zhang BY, Thompson RH, Lohse CM, Leibovich BC, Boorjian SA, Cheville JC, Costello BA. A novel prognostic model for patients with sarcomatoid renal cell carcinoma. BJU Int. 2015;115(3):405–411. https://doi.org/10.1111/bju.12781.

35. Shuch B, Bratslavsky G, Linehan WM, Srinivasan R. Sarcomatoid renal cell carcinoma: a comprehensive review of the biology and current treatment strategies. Oncologist. 2012;17(1):46–54. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2011-0227.

36. Kawata N, Hirakata H, Yuge H, Kodama M, Sugimoto S, Yagasaki H et al. Cytoreductive surgery with liver-involved renal cell carcinoma. Int J Urol. 2000;7(10):382–385. https://doi.org/10.1046/j.1442-2042.2000.00209.x.