Раннее применение кладрибина в таблетках при ремиттирующем рассеянном склерозе: мнение экспертов

Кладрибин в таблетках (Мавенклад®) был одобрен к применению в Российской Федерации в марте 2020 г. для лечения взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим рассеянным склерозом, подтвержденным данными клинических или радиологических исследований. Спустя 3 года после регистрации были проанализированы практические аспекты применения кладрибина, включая данные исследований реальной клинической практики и собственный опыт. Обсуждались вопросы раннего начала терапии кладрибином в таблетках, назначение препарата как наивным пациентам, так и с неэффективностью предшествующих препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, возможность назначения данной терапии как препарата первого выбора при субоптимальном ответе на препараты, изменяющие течение рассеянного склероза умеренной эффективности (интерферон _β-1а, интерферон _β-1b, глатирамера ацетат, диметилфумарат, терифлуномид), а также изменение сроков отмывки при переводе пациентов с других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на кладрибин в таблетках. В ходе обсуждения 13 ведущим специалистам федеральных и региональных неврологических клиник Российской Федерации, имеющих большой опыт диагностики и лечения пациентов с рассеянным склерозом, было предложено ответить на ряд вопросов относительно практического использования кладрибина в таблетках и прийти к общему мнению. Консенсус считался достигнутым, если более 75% соглашались с тем или иным заключением. Эксперты пришли к выводу относительно возможности перевода пациентов с препаратов умеренной эффективности на кладрибин в таблетках при отсутствии обострений, но с наличием МРТ-активности или нейтрализующих антител с целью лучшего контроля заболевания, влияния кладрибина в таблетках на прогрессирование заболевания, не связанного с обострениями, сокращения периода отмывки при смене терапии с натализумаба на кладрибин в таблетках до 4 нед. Консенсусное экспертное мнение поможет ответить на вопросы относительно практического применения препарата кладрибин в таблетках. 

1. Leist TP, Weissert R. Cladribine: mode of action and implications for treatment of multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2011;34(1):28–35. https://doi.org/10.1097/wnf.0b013e318204cd90.

2. Baker D, Herrod SS, Alvarez-Gonzalez C, Zalewski L, Albor C, Schmierer K. Both cladribine and alemtuzumab may effect MS via B-cell depletion. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017;4(4):e360. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000360.

3. Liliemark J. The clinical pharmacokinetics of cladribine. Clin Pharmacokinet. 1997;32(2):120–131. https://doi.org/10.2165/00003088-199732020-00003.

4. Aybar F, Perez JM, Marcora SM, Samman EM, Marrodan M, Pasquini MJ, Correale J. 2-Chlorodeoxyadenosine (Cladribine) preferentially inhibits the biological activity of microglial cells. Int Immunopharmacol. 2022;105:108571. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108571.

5. Gingele S, Körner GM, Hümmert MW, Seeliger T, Schwenkenbecher P, Jacobs R, Skripuletz T. Rapid onset of effect on various immune cell subpopulations after treatment initiation with cladribine and ocrelizumab. In: ECTRIMS. 2022. Available at: https://ectrims.conference2web.com/resources/rapid-onset-of-effect-on-various-immune-cell-subpopulationsafter-treatment-initiation-with-cladribine-and-ocrelizumab.

6. Хачанова НВ, Евдошенко ЕП, Скоромец АА, Пронин ИН, Гузева ВИ, Алифирова ВМ и др. Рассеянный склероз: клинические рекомендации. М.; 2022. 195 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739_1.

7. Kavaliunas A, Manouchehrinia A, Stawiarz L, Ramanujam R, Agholme J, Hedström AK et al. Importance of early treatment initiation in the clinical course of multiple sclerosis. Mult Scler. 2017;23(9):1233–1240. https://doi.org/10.1177/1352458516675039.

8. He A, Merkel B, Brown JWL, Zhovits Ryerson L, Kister I, Malpas CB et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol. 2020;19(4):307–316. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30067-3.

9. Sorensen PS, Ross C, Clemmesen KM, Bendtzen K, Frederiksen JL, Jensen K et al. Clinical importance of neutralising antibodies against interferon beta in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet. 2003;362(9391): 1184–1191. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)14541-2.

10. Farrell R, Kapoor R, Leary S, Rudge P, Thompson A, Miller D, Giovannoni G. Neutralizing anti-interferon beta antibodies are associated with reduced side effects and delayed impact on efficacy of Interferon-beta. Mult Scler. 2008;14(2):212–218. https://doi.org/10.1177/1352458507082066.

11. Dunn N, Fogdell-Hahn A, Hillert J, Spelman T. Long-Term Consequences of High Titer Neutralizing Antibodies to Interferon-β in Multiple Sclerosis. Front Immunol. 2020;11:583560. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.583560.

12. Yong HYF, Yong VW. Mechanism-based criteria to improve therapeutic outcomes in progressive multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2022;18(1):40–55. https://doi.org/10.1038/s41582-021-00581-x.

13. Jørgensen LØ, Hyrlov KH, Elkjaer ML, Weber AB, Pedersen AE, Svenningsen ÅF, Illes Z. Cladribine modifies functional properties of microglia. Clin Exp Immunol. 2020;201(3):328–340. https://doi.org/10.1111/cei.13473.

14. Ning L, Wang B. Neurofilament light chain in blood as a diagnostic and predictive biomarker for multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2022;17(9):e0274565. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0274565.

15. Wiendl H, De Stefano N, Barkhof F, Montalba X, Achiron A, Derfuss T et al. 006 Blood Biomarker Dynamics in Highly Active Relapsing Multiple Sclerosis Patients Treated With Cladribine Tablets: Results of the 2-Year MAGNIFY-MS Study. In: 2023 ANN Annual Meeting, 22–27 April, 2023, Denver; 2023. Available at: https://www.aan.com/MSA/Public/Events/AbstractDetails/52939.

16. Schmierer K, Wiendl H, Barkhof F, Montalban X, Achiron A, Derfuss T. 598/ P1385 Reduction of Neuroaxonal Damage in Patients With Highly Active Relapsing MS Treated With Cladribine Tablets. In: MSMilan2023 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting, 11–13 October 2023. Milan, Italy; 2023. Available at: https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/m-anage.com. storage.congrex/abstracts_ectrims2023/146083.pdf.

17. Rejdak K, Stelmasiak Z, Grieb P. Cladribine induces long lasting oligoclonal bands disappearance in relapsing multiple sclerosis patients: 10-year observational study. Mult Scler Relat Disord. 2019;27:117–120. https://doi.org/10.1016/j.msard.2018.10.006.

18. Bose G, Freedman MS. Precision medicine in the multiple sclerosis clinic: Selecting the right patient for the right treatment. Mult Scler. 2020;26(5):540–547. https://doi.org/10.1177/1352458519887324.

19. Apóstolos SLP, Boaventura M, Mendes NT, Teixeira LS, Campana IG. How to choose initial treatment in multiple sclerosis patients: a casebased approach. Arq Neuropsiquiatr. 2022;80(5 Suppl. 1):159–172. https://doi.org/10.1590/0004-282X-ANP-2022-S128.

20. Hodgkinson S, Wiendl H, Barkhof F, Montalbán X, Achiron A, Derfuss T et al. P073. Clinical Efficacy of Cladribine Tablets in Patients With Highly Active Relapsing Multiple Sclerosis: 36-Month Interim Results From the Extension Trial to the MAGNIFY-MS Study. In: ACTRIMS Forum 2024, West Pulm Beach, February 29 – March 2, 2024. Middleton: ACTRIMS; 2024. Available at: https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20258/presentation/240.

21. Ziemssen T, Posevitz-Fejfar, Wagner T, Übler S, Richter J, Müller B, Penner IK. P772 Treatment Emergent Adverse Events Experienced Early and Transiently in the Treatment Course with Cladribine Tablets: Data from the CLEVER Real-World Study. Mult Scler. 2022;28(3 Suppl.):674. https://doi.org/10.1177/13524585221123687.

22. Sguigna PV, Hussain RZ, Okai A, Blackburn KM, Tardo L, Madinawala M et al. Cladribine tablets after treatment with natalizumab (CLADRINA) – rationale and design. Ther Adv Neurol Disord. 2024;17:17562864241233858. https://doi.org/10.1177/17562864241233858.

23. Bigaut K, Cohen M, Durand-Dubief F, Maillart E, Planque E, Zephir H et al. How to switch disease-modifying treatments in multiple sclerosis: Guidelines from the French Multiple Sclerosis Society (SFSEP). Mult Scler Relat Disord. 2021;53:103076. https://doi.org/10.1016/j.msard.2021.103076.

24. Meca-Lallana V, García Domínguez JM, López Ruiz R, Martín-Martínez J, Arés Luque A, Hernández Pérez MA et al. Expert-Agreed Practical Recommendations on the Use of Cladribine. Neurol Ther. 2022;11(4): 1475–1488. https://doi.org/10.1007/s40120-022-00394-0.