Парентеральная анти-В-клеточная терапия рассеянного склероза: от истоков до создания российского препарата дивозилимаб

Рассеянный склероз является хроническим заболеванием, которое приводит к инвалидизации в молодом трудоспособном возрасте. В качестве терапии применяются препараты, изменяющие течение рассеянного склероза. Существует две модели терапии – эскалация и индукция. В последнее время многие специалисты отдают предпочтение именно индукционному подходу в лечении и как можно раньше назначают высокоэффективные препараты. Одним из перспективных направлений является парентеральная анти-В -клеточная терапия. История разработки данной группы препаратов начинается с момента успешного применения препарата ритуксимаб для лечения пациентов с рассеянным склерозом. Результаты проведенного исследования были настолько впечатляющими, что это послужило причиной для назначения данного препарата в рутинной практике по показаниям, не утвержденным в инструкции (off-label). Сейчас мы отмечаем, что в ряде европейских стран все больше пациентов находятся на терапии препаратом ритуксимаб. В последующем был разработан препарат окрелизумаб, который стал первым и единственным для лечения первично-прогрессирующего рассеянного склероза. В 2023 г. зарегистрирован российский препарат дивозилимаб, который также считается оригинальным из-за специфической модифицированной схемы гликозилирования Fc-фрагмента. Имея достаточный выбор высокоэффективных препаратов, мы должны помнить, что в погоне за эффективностью необходимо не забывать о безопасности применяемой терапии. Обсуждаются вопросы возможного применения расширенного интервала введения и редукции дозировки при длительном назначении данного вида терапии.

1. Edan G, Le Page E. Escalation Versus Induction/High-Efficacy Treatment Strategies for Relapsing Multiple Sclerosis: Which is Best for Patients? Drugs. 2023;83(15):1351–1363. https://doi.org/10.1007/s40265-023-01942-0.

2. Comi G. Induction vs. escalating therapy in multiple sclerosis: practical implications. Neurol Sci. 2008;29(2 Suppl.):S253–255. https://doi.org/10.1007/s10072-008-0954-x.

3. Le Page E, Edan G. Induction or escalation therapy for patients with multiple sclerosis? Rev Neurol (Paris). 2018;174(6):449–457. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2018.04.004.

4. Casanova B, Quintanilla-Bordás C, Gascón F. Escalation vs. Early Intense Therapy in Multiple Sclerosis. J Pers Med. 2022;12(1):119. https://doi.org/10.3390/jpm12010119.

5. He A, Merkel B, Brown JWL, Zhovits Ryerson L, Kister I, Malpas CB et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol. 2020;19(4):307–316. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30067-3.

6. Merkel B, Butzkueven H, Traboulsee AL, Havrdova E, Kalincik T. Timing of high-efficacy therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis: A systematic review. Autoimmun Rev. 2017;16(6):658–665. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2017.04.010.

7. Trojano M, Tintore M, Montalban X, Hillert J, Kalincik T, Iaffaldano P et al. Treatment decisions in multiple sclerosis – insights from real-world observational studies. Nat Rev Neurol. 2017;13(2):105–118. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2016.188.

8. Filippi M, Danesi R, Derfuss T, Duddy M, Gallo P, Gold R et al. Early and unrestricted access to high-efficacy disease-modifying therapies: a consensus to optimize benefits for people living with multiple sclerosis. J Neurol. 2022;269(3):1670–1677. https://doi.org/10.1007/s00415-021-10836-8.

9. Prosperini L, Mancinelli CR, Solaro CM, Nociti V, Haggiag S, Cordioli C et al. Induction Versus Escalation in Multiple Sclerosis: A 10-Year Real World Study. Neurotherapeutics. 2020;17(3):994–1004. https://doi.org/10.1007/s13311-020-00847-0.

10. Naismith RT, Piccio L, Lyons JA, Lauber J, Tutlam NT, Parks BJ et al. Rituximab add-on therapy for breakthrough relapsing multiple sclerosis: a 52-week phase II trial. Neurology. 2010;74(23):1860–1867. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181e24373.

11. Bar-Or A, Calabresi PA, Arnold D, Markowitz C, Shafer S, Kasper LH et al. Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a 72-week, open-label, phase I trial. Ann Neurol. 2008;63(3):395–400. https://doi.org/10.1002/ana.21363.

12. Chisari CG, Sgarlata E, Arena S, Toscano S, Luca M, Patti F. Rituximab for the treatment of multiple sclerosis: a review. J Neurol. 2022;269(1):159–183. https://doi.org/10.1007/s00415-020-10362-z.

13. Cross AH, Stark JL, Lauber J, Ramsbottom MJ, Lyons JA. Rituximab reduces B cells and T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2006;180(1-2):63–70. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2006.06.029.

14. Alping P. Disease-modifying therapies in multiple sclerosis: A focused review of rituximab. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2023;133(5):550–564. https://doi.org/10.1111/bcpt.13932.

15. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017;376(3):209–220. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606468.

16. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017;376(3):221–234. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1601277.

17. Nobile S, Beauchemin P. Hypogammaglobulinemia and Infection Risk in an Ocrelizumab-treated Multiple Sclerosis Cohort. Can J Neurol Sci. 2024:1–8. https://doi.org/10.1017/cjn.2024.21.

18. Seery N, Sharmin S, Li V, Nguyen AL, Meaton C, Atvars R et al. Predicting Infection Risk in Multiple Sclerosis Patients Treated with Ocrelizumab: A Retrospective Cohort Study. CNS Drugs. 2021;35(8):907–918. https://doi.org/10.1007/s40263-021-00810-3.

19. Tran TDQ, Hall L, Heal C, Haleagrahara N, Edwards S, Boggild M. Planned dose reduction of ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a single-centre observational study. BMJ Neurol Open. 2024;6(1):e000672. https://doi.org/10.1136/bmjno-2024-000672.

20. Novak F, Bajwa HM, Østergaard K, Berg JM, Madsen JS, Olsen DA et al. Extended interval dosing with ocrelizumab in multiple sclerosis. Mult Scler. 2024;30(7):847–856. https://doi.org/10.1177/13524585241245296.

21. Rodriguez-Mogeda C, van Lierop ZYGJ, van der Pol SMA, Coenen L, Hogenboom L, Kamermans A et al. Extended interval dosing of ocrelizumab modifies the repopulation of B cells without altering the clinical efficacy in multiple sclerosis. J Neuroinflammation. 2023;20(1):215. https://doi.org/10.1186/s12974-023-02900-z.

22. Nasello M, Zancan V, Rinaldi V, Marrone A, Reniè R, Diamant S et al. Clinical and Immunological Impact of Ocrelizumab Extended Interval Dosing in Multiple Sclerosis: A Single-Center, Real-World Experience. Int J Mol Sci. 2024;25(10):5353. https://doi.org/10.3390/ijms25105353.

23. Meng D, Sacco R, Disanto G, Widmer F, Jacober SLS, Gobbi C, Zecca C. Memory B cell-guided extended interval dosing of ocrelizumab in multiple sclerosis. Mult Scler. 2024;30(7):857–867. https://doi.org/10.1177/13524585241250199.

24. Allen C, Russell M, Pendlebury J, Vollmer B, Moswela O, Raza PT et al. Extended interval dosing of ocrelizumab reduces risk of developing hypogammaglobulinaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(9):e2. https://doi.org/10.1136/jnnp-2022-abn2.26.

25. Schuckmann A, Steffen F, Zipp F, Bittner S, Pape K. Impact of extended interval dosing of ocrelizumab on immunoglobulin levels in multiple sclerosis.

26. Med. 2023;4(6):361–372.e3. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.05.001.

27. Bou Rjeily N, Fitzgerald KC, Mowry EM. Extended interval dosing of ocrelizumab in patients with multiple sclerosis is not associated with meaningful differences in disease activity. Mult Scler. 2024;30(2):257–260. https://doi.org/10.1177/13524585231208311.

28. Zanghì A, Ferraro D, Callari G, Valentino P, Granella F, Patti F et al. Ocrelizumab Extended Interval Dosing in Primary Progressive Multiple Sclerosis: An Italian Experience. Curr Neuropharmacol. 2024;22(2):339–345. https://doi.org/10.2174/1570159X22666231002142709.

29. Бойко АН, Алифирова ВМ, Лукашевич ИГ, Гончарова ЗА, Грешнова ИВ, Заславский ЛГ и др. Эффективность и безопасность двухлетней терапии дивозилимабом у пациентов с рассеянным склерозом в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования BCD-132-4/MIRANTIBUS. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(4):86–96. https://doi.org/10.17116/jnevro202412404186.

30. Бойко АН, Алифирова ВМ, Лукашевич ИГ, Гончарова ЗА, Грешнова ИВ, Заславский ЛГ и др. Эффективность и безопасность 48 недельного применения моноклонального антитела против CD20 дивозилимаба у пациентов с рассеянным склерозом: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования BCD-132-4/MIRANTIBUS. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(7-2):43–52. https://doi.org/10.17116/jnevro202312307243.