Уровень фактора Х свертывания и риски развития нежелательных реакций при терапии ривароксабаном и апиксабаном у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Введение. Ингибиторы Ха-фактора имеют важное значение для пациентов с фибрилляцией предсердий, снижая риск инсульта. Однако уровень непосредственно Х фактора в крови у таких пациентов изучен недостаточно.

Цель. Оценить влияние уровня Х фактора свертывания крови на риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) у пациентов, принимающих апиксабан и ривароксабан.

Материалы и методы. Исследование включало 102 пациента с фибрилляцией предсердий, принимавших ингибиторы Ха (иХа): 56 - ривароксабан, 46 - апиксабан. Регистрировались нежелательные лекарственные реакции в медицинской документации за время приема препарата. Концентрация Х фактора определялась методом фотоколориметрии при помощи реактивов для определения концентрации Х фактора - AssaySense Human Factor X (FX) Chromogenic Activity Assay Kit (AssayPro, США).

Результаты. У пациентов, получавших апиксабан, в 32,6% случаев концентрация Х фактора была ниже, а у 43,5% пациентов - выше референтных значений. У пациентов, получавших ривароксабан, эти показатели составляли 26,8 и 51,8% соответственно. Всего, по данным медицинской документации, зарегистрировано 37 (36,2%) нежелательных реакций у 29 (28,4%) пациентов, в т. ч. 23 (41,1%) НЛР у 19 (33,9%) пациентов, принимавших ривароксабан, и 14 (30,4%) НЛР у 10 (21,7%) пациентов, принимавших апиксабан. Уровень Х фактора статистически значимо был связан с риском инсульта (AUC ROC = 0,720, р = 0,05) и малого кровотечения (AUC ROC = 0,735, р = 0,003): повышение уровня более 12,6 мкк/мл увеличивало риск инсульта (1,9-74,3; ДИ 95%, р = 0,034) в 9,4 раза, а уменьшение до менее 10,5 мкк/мл увеличивало риск кровотечения в 3,2 раза (1,2-8,7; ДИ 95%, р = 0,021).

Выводы. Уровень Х фактора у пациентов с фибрилляцией предсердий имеет широкий диапазон колебаний. Снижение или превышение им референтных значений может влиять на риск развития малых кровотечений или инсульта соответственно.

1. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis of randomised trials. The Lancet. 2014;383(9921):955-962. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62343-0.

2. Barakat AF, Jain S, Masri A, Alkukhun L, Senussi M, Sezer A et al. Outcomes of Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation Patients Across Different Body Mass Index Categories. JACC Clin Electrophysiol. 2021;7(5):649-658. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2021.02.002.

3. Lip GYH, Noxon V, Kang A, Luo X, Atreja N, Han S et al. Effectiveness and safety in non-valvular atrial fibrillation patients switching from warfarin to direct oral anticoagulants in US healthcare claims. J Thromb Thrombolysis. 2024;57(6):1092-1102. https://doi.org/10.1007/s11239-024-02976-1.

4. Гераскина ЛА, Алиева ММ, Фонякин АВ, Максимова МЮ, Гарабова НИ, Буржунова МГ. Повторный ишемический инсульт при фибрилляции предсердий: частота, гетерогенность, профилактика. Атеротромбоз. 2020;(2):7-16. https://doi.org/10.21518/2307-1109-2020-2-7-16.

5. Chao TF, Chan YH, Chiang CE, Tuan TC, Liao JN, Chen TJ et al. Stroke prevention with direct oral anticoagulants in high-risk elderly atrial fibrillation patients at increased bleeding risk. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2022;8(7):730-738. https://doi.org/10.1093/ehjqcco/qcab076.

6. Benz AP, Hohnloser SH, Eikelboom JW, Carnicelli AP, Giugliano RP, Granger CB et al. Outcomes of patients with atrial fibrillation and ischemic stroke while on oral anticoagulation. Eur Heart J. 2023;44(20):1807-1814. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad200.

7. Ip YMB, Lau KK, Ko H, Lau L, Yao A, Wong GLH et al. Association of Alternative Anticoagulation Strategies and Outcomes in Patients With Ischemic Stroke While Taking a Direct Oral Anticoagulant. Neurology. 2023;101(4):Е358-Е369. https://doi.org/10.1212/WNL.00000000002O7422.

8. Yang L, Brooks MM, Glynn NW, Zhang Y, Saba S, Hernandez I. Real-World Direct Comparison of the Effectiveness and Safety of Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban, and Warfarin in Medicare Beneficiaries With Atrial Fibrillation. Am J Cardiol. 2020;126:29-36. https//doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.03.034.

9. Redondo M, Watzke HH, Stucki B, Sulzer I, Demarmels Biasiutti F, Binder BR et al. Coagulation Factors II, V, VII, and X, Prothrombin Gene 20210G→A Transition, and Factor V Leiden in Coronary Artery Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(4):1020-1025. https://doi.org/10.1161/01.ATV.19.4.1020.

10. Meijers JC, Tekelenburg WL, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Engl J Med. 2000;342(10):696-701. https://doi.org/10.1056/NEJM200003093421004.

11. Chandler WL, Rodgers GM, Sprouse JT, Thompson AR. Elevated Hemostatic Factor Levels as Potential Risk Factors for Thrombosis. Arch Pathol Lab Med. 2002;126(11):1405-1414. https://doi.org/10.5858/2002-126-1405-EHFLAP.

12. Pastori D, Gazzaniga G, Farcomeni A, Bucci T, Menichelli D, Franchino G et al. Venous Thromboembolism in Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of 4,170,027 Patients. JACC Adv. 2023;2(7):100555. https://doi.org/10.1016/j.jacadv.2023.100555.

13. Tan JL, Loh KP, Fortuna D, Ghaneie A. Anticoagulation in atrial fibrillation with factor X deficiency-A management dilemma. Clin Case Rep. 2018;6(9):1781-1785. https://doi.org/10.1002/ccr3.1731.

14. Uprichard J, Perry DJ. Factor X deficiency. Blood Rev. 2002;16(2):97-110. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12127953.

15. Choufani EB, Sanchorawala V, Ernst T, Quillen K, Skinner M, Wright DG et al. Acquired factor X deficiency in patients with amyloid light-chain amyloidosis: incidence, bleeding manifestations, and response to high- dose chemotherapy. Blood. 2001;97(6):1885-1887. https://doi.org/10.1182/blood.v97.6.1885.

16. Henson K, Files JC, Morrison FS. Transient acquired factor X deficiency: report of the use of activated clotting concentrate to control a life-threatening hemorrhage. Am J Med. 1989;87(5):583-585. https://doi.org/10.1016/s0002-9343(89)80618-7.

17. Broze GJJr. An acquired, calcium-dependent, factor X inhibitor. Blood Cells Mol Dis. 2014;52(2-3):116-120. https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2013.09.001.

18. Fair DS, Plow EF, Edgington TS. Combined functional and immunochemical analysis of normal and abnormal human factor X. J Clin Invest. 1979;64(4):884-894. https://doi.org/10.1172/JCI109554.

19. Clemetson KJ. Chapter 9 Blood glycoproteins. In: Montreuil J, Vliegenthart JFG, Schachter H (eds). Glycoproteins II. 1st ed. Elsevier Science; 1997. Vol. 29, pp. 173-201. Available at: https://shop.elsevier.com/books/glycoproteins-ii/montreuil/978-0-444-82393-9.

20. Brown, MA, Stenberg LM, Stenflo J. Coagulation Factor Xa. Handbook of Proteolytic Enzymes. 2013;3:2908-2915.. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-382219-2.00642-6.

21. Gedikli O, Altay S, Unlu S, Cakmak HA, Askin L, Yanik A et al. Real-life data of major and minor bleeding events with direct oral anticoagulants in the one-year follow-up period: The NOAC-TURK study. Anatol J Cardiol. 2021;25(3):196-204. https://doi.org/10.5152/AnatolJCardiol.2021.57635.

22. Altay S, Yıldırımtürk Ö, Çakmak HA, Lütfü Aşkın, Ümit Yaşar Sinan, Feyzullah Beşli et al. New oral anticoagulants-TURKey (NOAC-TURK): Multicenter cross-sectional study. Anatol J Cardiol. 2017;17(5):353-361. https://doi.org/10.14744/AnatolJCardiol.2016.7472.

23. Hammersley D, Signy M. Navigating the choice of oral anticoagulation therapy for atrial fibrillation in the NOAC era. Ther Adv Chronic Dis. 2017;8(12):165-176. https://doi.org/10.1177/2040622317720106.

24. Okumura Y, Yokoyama K, Matsumoto N, Tachibana E, Kuronuma K, Oiwa K et al. Three-Year Clinical Outcomes Associated With Warfarin vs. Direct Oral Anticoagulant Use Among Japanese Patients With Atrial Fibrillation - Findings From the SAKURA AF Registry. Circ J. 2018;82(10):2500-2509. https://doi.org/10.1253/circj.CJ-18-0535.

25. Carbone A, Bottino R, D'Andrea A, Russo V. Direct Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Special Populations: Beyond the Clinical Trials. Biomedicines. 2023;11(1):131. https://doi.org/10.3390/biomedicines11010131.

26. Tormoen GW, Khader A, Gruber A, McCarty OJT. Physiological levels of blood coagulation factors IX and X control coagulation kinetics in an in vitro model of circulating tissue factor. Phys Bio. 2013;10(3). https://doi.org/10.1088/1478-3975/10/3/036003.

27. Hooglugt A, Klatt O, Huveneers S. Vascular stiffening and endothelial dysfunction in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2022;33(6):353-363. https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000852.

28. Stark K, Massberg S. Interplay between inflammation and thrombosis in cardiovascular pathology. Nat Rev Cardiol. 2021;18(9):666-682. https://doi.org/10.1038/s41569-021-00552-1.

29. Oikonomou E, Leopoulou M, Theofilis P, Antonopoulos AS, Siasos G, Latsios G et al. A link between inflammation and thrombosis in atherosclerotic cardiovascular diseases: Clinical and therapeutic implications. Atherosclerosis. 2020;309:16-26. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2020.07.027.

30. Acampa M, Camarri S, Lazzerini PE, Guideri F, Tassi R, Valenti R et al. Increased arterial stiffness is an independent risk factor for hemorrhagic transformation in ischemic stroke undergoing thrombolysis. Int J Cardiol. 2017;243:466-470. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.03.129.