Возможности лечения саркопении при циррозе печени гипоаммониемическими средствами

Введение. Применение гипоаммониемического средства в лечении саркопении при циррозе печени имеет потенциал позитивного влияния на мышечную массу, силу и функцию, учитывая патогенетические основы саркопении при циррозе печени.

Цель. Сравнить массу, силу и функцию мышц, а также уровень аммиака капиллярной крови у пациентов с декомпенсированным циррозом печени в двух группах с применением L-орнитин-L-аспартата (LOLA) и без него.

Материалы и методы. Проведено проспективное когортное исследование. Группа исследования – пациенты с декомпенсированным циррозом печени различной этиологии и гипераммониемией, в комплексной терапии которых применялся гипоаммониемический препарат LOLA; группа сравнения – пациенты с циррозом печени, гипераммониемией и саркопенией без применения LOLA. Всем пациентам выполнялась оценка мышечной массы (объем мышц плеча, скелетно-мышечные индексы методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии), силы (динамометрия, тест «встань со стула») и функции (тесты краткой батареи физической активности).

Результаты. Проанализированы данные 42 пациентов: 30 – в группе исследования и 12 – в группе сравнения. В группе исследования доля пациентов со сниженной мышечной массой уменьшилась с 76,67 до 73,33% (р = 0,012). Средний объем мышц плеча в группе исследования – 20,86 см, через 3 мес. после лечения – 21,35 см (р = 0,072). Рост показателя объема мышц плеча и изменения скелетно-мышечных индексов верхних конечностей свидетельствуют об увеличении массы мышц. В группе исследования средний показатель мышечной массы при кистевой динамометрии возрастал с 20,53 до 22,48 кг через 3 мес. терапии (р = 0,011). Прирост динамометрии показывает увеличение мышечной силы на фоне лечения с применением LOLA. Отмечен прирост показателя тестов равновесия, определяющих функцию мышц (р < 0,001). Уровень аммиака капиллярной крови значимо не менялся в обеих группах.

Заключение. В исследовании показано статистически значимое увеличение массы, силы и функции мышц у пациентов с циррозом печени и гипераммониемией на фоне включения в терапию декомпенсированного цирроза печени LOLA.

1. Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Жаркова МС, Жигалова СБ, Киценко ЕА, Манукьян ГВ и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(6):56–102. Режим доступа: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/621/.

2. Ponziani FR, Gasbarrini A. Sarcopenia in Patients with Advanced Liver Disease. Curr Protein Pept Sci. 2018;19(7):681–691. https://doi.org/10.2174/1389203718666170428121647.

3. Wu X, Li X, Xu M, Zhang Z, He L, Li Y. Sarcopenia prevalence and associated factors among older Chinese population: Findings from the China Health and Retirement Longitudinal Study. PLoS ONE. 2021;16(3):e0247617. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247617.

4. Wang J, Liu C, Zhang L, Liu N, Wang L, Wu J et al. Prevalence and associated factors of possible sarcopenia and sarcopenia: findings from a Chinese community-dwelling old adults cross-sectional study. BMC Geriatr. 2022;22(1):592. https://doi.org/10.1186/s12877-022-03286-y.

5. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyère O, Cederholm T et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019;48(1):16–31. https://doi.org/10.1093/ageing/afy169.

6. Marasco G, Dajti E, Ravaioli F, Brocchi S, Rossini B, Alemanni LV et al. Clinical impact of sarcopenia assessment in patients with liver cirrhosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(4):377–388. https://doi.org/10.1080/17474124.2021.1848542.

7. Praktiknjo M, Clees C, Pigliacelli A, Fischer S, Jansen C, Lehmann J et al. Sarcopenia Is Associated With Development of Acute-on-Chronic Liver Failure in Decompensated Liver Cirrhosis Receiving Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(4):e00025. https://doi.org/10.14309/ctg.0000000000000025.

8. Montano-Loza AJ, Meza-Junco J, Prado CM, Lieffers JR, Baracos VE, Bain VG, Sawyer MB. Muscle wasting is associated with mortality in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(2):166–173.e1. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2011.08.028.

9. Tantai X, Liu Y, Yeo YH, Praktiknjo M, Mauro E, Hamaguchi Y et al. Effect of sarcopenia on survival in patients with cirrhosis: A meta-analysis. J Hepatol. 2022;76(3):588–599. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.11.006.

10. Xiao L, Dai M, Zhao F, Shen Y, Kwan RYC, Salvador JT et al. Assessing the risk factors associated with sarcopenia in patients with liver cirrhosis: a case-control study. Sci Rep. 2023;13(1):21845. https://doi.org/10.1038/s41598-023-48955-z.

11. Надинская МЮ, Маевская МВ, Бакулин ИГ, Бессонова ЕН, Буеверов АО, Жаркова МС и др. Диагностическое и прогностическое значение гипераммониемии у пациентов с циррозом печени, печеночной энцефалопатией и саркопенией (соглашение специалистов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(1):85–100. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-1-85-100.

12. Zhou Y, Eid T, Hassel B, Danbolt NC. Novel aspects of glutamine synthetase in ammonia homeostasis. Neurochem Int. 2020;140:104809. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2020.104809.

13. Qiu J, Tsien C, Thapalaya S, Narayanan A, Weihl CC, Ching JK et al. Hyperammonemia-mediated autophagy in skeletal muscle contributes to sarcopenia of cirrhosis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;303(8):E983–993. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00183.2012.

14. Qiu J, Thapaliya S, Runkana A, Yang Y, Tsien C, Mohan ML et al. Hyperammonemia in cirrhosis induces transcriptional regulation of myostatin by an NF-κB-mediated mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(45):18162–18167. https://doi.org/10.1073/pnas.1317049110.

15. Breen L, Phillips SM. Skeletal muscle protein metabolism in the elderly: Interventions to counteract the ‘anabolic resistance’ of ageing. Nutr Metab (Lond). 2011;8:68. https://doi.org/10.1186/1743-7075-8-68.

16. Гасанов МЗ. Молекулярные аспекты патогенеза саркопении при хронической болезни почек: интегративная роль mTOR. Нефрология. 2018;22(5):9–16. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-9-16.

17. Allen SL, Quinlan JI, Dhaliwal A, Armstrong MJ, Elsharkawy AM, Greig CA et al. Sarcopenia in chronic liver disease: mechanisms and countermeasures. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2021;320(3):G241–G257. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00373.2020.

18. Davuluri G, Krokowski D, Guan BJ, Kumar A, Thapaliya S, Singh D et al. Metabolic adaptation of skeletal muscle to hyperammonemia drives the beneficial effects of l-leucine in cirrhosis. J Hepatol. 2016;65(5):929–937. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.06.004.

19. Nishikawa H, Enomoto H, Ishii A, Iwata Y, Miyamoto Y, Ishii N et al. Elevated serum myostatin level is associated with worse survival in patients with liver cirrhosis. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017;8(6):915–925. https://doi.org/10.1002/jcsm.12212.

20. Davuluri G, Allawy A, Thapaliya S, Rennison JH, Singh D, Kumar A et al. Hyperammonaemia-induced skeletal muscle mitochondrial dysfunction results in cataplerosis and oxidative stress. J Physiol. 2016;594(24):7341–7360. https://doi.org/10.1113/JP272796.

21. Nakaya Y, Harada N, Kakui S, Okada K, Takahashi A, Inoi J, Ito S. Severe catabolic state after prolonged fasting in cirrhotic patients: effect of oral branched-chain amino-acid-enriched nutrient mixture. J Gastroenterol. 2002;37(7):531–536. https://doi.org/10.1007/s005350200082.

22. Brosnan JT. Comments on metabolic needs for glucose and the role of gluconeogenesis. Eur J Clin Nutr. 1999;53(1 Suppl.):S107–S111. https://doi.org/10.1038/sj.ejcn.1600748.

23. Tajiri K, Shimizu Y. Branched-chain amino acids in liver diseases. World J Gastroenterol. 2013;19(43):7620–7629. https://doi.org/10.3748/wjg.v19.i43.7620.

24. Tsien C, Davuluri G, Singh D, Allawy A, Ten Have GA, Thapaliya S et al. Metabolic and molecular responses to leucine-enriched branched chain amino acid supplementation in the skeletal muscle of alcoholic cirrhosis. Hepatology. 2015;61(6):2018–2029. https://doi.org/10.1002/hep.27717.

25. Kumar A, Davuluri G, Silva RNE, Engelen MPKJ, Ten Have GAM, Prayson R et al. Ammonia lowering reverses sarcopenia of cirrhosis by restoring skeletal muscle proteostasis. Hepatology. 2017;65(6):2045–2058. https://doi.org/10.1002/hep.29107.

26. Murata K, Kaji K, Nishimura N, Enomoto M, Fujimoto Y, Takeda S et al. Rifaximin enhances the L-carnitine-mediated preventive effects on skeletal muscle atrophy in cirrhotic rats by modulating the gut-liver-muscle axis. Int J Mol Med. 2022;50(2):101. https://doi.org/10.3892/ijmm.2022.5157.

27. Ishikawa T, Endo S, Imai M, Azumi M, Nozawa Y, Sano T et al. Changes in the Body Composition and Nutritional Status after Long-term Rifaximin Therapy for Hyperammonemia in Japanese Patients with Hepatic Encephalopathy. Intern Med. 2020;59(20):2465–2469. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.5094-20.

28. Reynolds N, Downie S, Smith K, Kircheis G, Rennie MJ. Treatment with L-ornithine-L-aspartate infusion restores muscle protein synthesis responsiveness to feeding in patients with cirrhosis. J Hepatol. 1999;30(1 Suppl.):65. Available at: https://www.semanticscholar.org/paper/Treatment-with-Lornithine-L-aspartate-infusion-to-Reynolds-Downie/ef390b5c3eec7c7a51b5c1d5c834dc7cd50bdb53/

29. He Q, Mao C, Chen Z, Zeng Y, Deng Y, Hu R. Efficacy of L-ornithine L-aspartate for minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: A meta-analysis of randomized controlled trials. Arab J Gastroenterol. 2024;25(2):84–92. https://doi.org/10.1016/j.ajg.2024.01.006.

30. Butterworth RF, Kircheis G, Hilger N, McPhail MJW. Efficacy of l-Ornithine l-Aspartate for the Treatment of Hepatic Encephalopathy and Hyperammonemia in Cirrhosis: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Exp Hepatol. 2018;8(3):301–313. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2018.05.004.

31. Rose C, Michalak A, Pannunzio P, Therrien G, Quack G, Kircheis G, Butterworth RF. L-ornithine-L-aspartate in experimental portal-systemic encephalopathy: therapeutic efficacy and mechanism of action. Metab Brain Dis. 1998;13(2):147–157. https://doi.org/10.1023/a:1020613314572.

32. Butterworth RF. L-Ornithine L-Aspartate for the Treatment of Sarcopenia in Chronic Liver Disease: The Taming of a Vicious Cycle. Can J Gastroenterol Hepatol. 2019:8182195. https://doi.org/10.1155/2019/8182195.

33. Butterworth RF, Gruengreiff K. L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) for the Treatment of Hepatic Encephalopathy in Cirrhosis: Evidence for Novel Hepatoprotective Mechanisms. J Liver Clin Res. 2018;5(1):1044. https://doi.org/10.47739/2379-0830/1044.

34. Bai M, He C, Yin Z, Niu J, Wang Z, Qi X et al. Randomised clinical trial: L-ornithine-L-aspartate reduces significantly the increase of venous ammonia concentration after TIPSS. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(1):63–71. https://doi.org/10.1111/apt.12795.

35. Horvath A, Traub J, Aliwa B, Bourgeois B, Madl T, Stadlbauer V. Oral Intake of L-Ornithine-L-Aspartate Is Associated with Distinct Microbiome and Metabolome Changes in Cirrhosis. Nutrients. 2022;14(4):748. https://doi.org/10.3390/nu14040748.

36. Pasha Y, Taylor-Robinson S, Leech R, Ribeiro I, Cook N, Crossey M et al. PWE-091 L-ornithine L-aspartate in minimal hepatic encephalopathy: possible effects on the brain-muscle axis? Gut. 2018;67(1 Suppl.):A117–A118. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-BSGAbstracts.233.

37. Островская АС, Маевская МВ. Саркопения и мальнутриция у пациентов с заболеваниями печени. Медицинский совет. 2023;17(18):35–42. https://doi.org/10.21518/ms2023-374.

38. Капустина АВ, Шальнова СА, Куценко ВА, Концевая АВ, Свинин ГЕ, Муромцева ГА и др. Оценка мышечной силы с помощью кистевой динамометрии в российской популяции среднего и пожилого возраста и ее ассоциации с показателями здоровья. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(8S):3792. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2023-3792.

39. Hu FJ, Liu H, Liu XL, Jia SL, Hou LS, Xia X, Dong BR. Mid-Upper Arm Circumference as an Alternative Screening Instrument to Appendicular Skeletal Muscle Mass Index for Diagnosing Sarcopenia. Clin Interv Aging. 2021;16:1095–1104. https://doi.org/10.2147/CIA.S311081.

40. Lai JC, Tandon P, Bernal W, Tapper EB, Ekong U, Dasarathy S, Carey EJ. Malnutrition, Frailty, and Sarcopenia in Patients With Cirrhosis: 2021 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2021;74(3):1611–1644. https://doi.org/10.1002/hep.32049.

41. Ostrovskaya A, Maevskaya M. Upper extremity skeletal muscle index to assess sarcopenia in patients with cirrhosis. In: EASL Congress 2024. Milan, 5–8 June, 2024. Milan; 2024. https://doi.org/10.3252/pso.eu.EASL2024.2024.

42. Goggs R, Serrano S, Szladovits B, Keir I, Ong R, Hughes D. Clinical investigation of a point-of-care blood ammonia analyzer. Vet Clin Pathol. 2008;37(2):198–206. https://doi.org/10.1111/j.1939-165X.2008.00024.x.

43. Huizenga JR, Tangerman A, Gips CH. A rapid method for blood ammonia determination using the new blood ammonia checker (BAC) II. Clin Chim Acta. 1992;210(1-2):153–155. https://doi.org/10.1016/0009-8981(92)90054-t.

44. Гавриленко ДИ, Гавриленко ТЕ, Родина ЕВ. Нарушения питания при хронических заболеваниях печени. Часть 2. Оценка саркопении и коррекция нарушений питания. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2023;22(2):27–34. Режим доступа: https://elib.vsmu.by/handle/123/24831.

45. Saueressig C, Alves BC, Luft VC, Anastácio LR, Santos BC, Ferreira LG et al. Mid-arm muscle circumference cutoff points in patients with cirrhosis: Low muscle mass related to malnutrition predicts mortality. Nutrition. 2024;125:112471. https://doi.org/10.1016/j.nut.2024.112471.

46. Tandon P, Montano-Loza AJ, Lai JC, Dasarathy S, Merli M. Sarcopenia and frailty in decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2021;75(1 Suppl.):S147–S162. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.01.025.

47. Gort-van Dijk D, Weerink LBM, Milovanovic M, Haveman JW, Hemmer PHJ, Dijkstra G et al. Bioelectrical Impedance Analysis and Mid-Upper Arm Muscle Circumference Can Be Used to Detect Low Muscle Mass in Clinical Practice. Nutrients. 2021;13(7):2350. https://doi.org/10.3390/nu13072350.

48. Gnanadeepam S, Janeela AM, Zachariah U, Eapen CE, Goel A. Sarcopenia is Closely Associated With Frailty in Decompensated Cirrhosis. J Clin Exp Hepatol. 2022;12(1):237–238. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.09.021.

49. Av SP. Hepatic encephalopathy: pathophysiology and advances in therapy. Trop Gastroenterol. 2007;28(1):4–10. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17896602/