Влияние терапии метформином на развитие дефицита витамина В12 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Введение. На протяжении последних десятилетий метформин является препаратом выбора в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Однако его длительное применение ведет к ряду побочных эффектов, например развитию дефицита витамина В12 (VB12).

Цель. Оценить безопасность применения метформина в реальной клинической практике при лечении пациентов с СД2 по данным анализа частоты встречаемости дефицита VB12.

Материалы и методы. В условиях городской поликлиники обследовано 60 пациентов с СД2 в возрасте от 27 до 65 лет. Средняя анамнестическая длительность СД2 составила 68 [4; 291] мес. Все пациенты находились на подобранной гипогликемической терапии: монотерапию метформином получали 19 (31,7%) пациентов, метформин в составе комбинированной терапии – 41 (68,3%) пациент. Средняя продолжительность терапии метформином составила 62 [3; 291] мес. Всем пациентам был проведен анализ содержания VB12 в сыворотке крови в зависимости от длительности приема метформина.

Результаты. Средний уровень VB12 у обследованных пациентов составил 345 [99; 770] пг/мл. Нормальный уровень VB12 отмечен у 51 (85%) пациента (386 [221; 770] пг/мл), дефицит VB12 (<200 пг мл) выявлен у 9 (15%) пациентов (146 [99; 195] пг/мл), отличия между уровнями VB12 достоверны (р < 0,05). При этом у 37 (61,7%) пациентов с нормальным уровнем VB12 его значения были расценены как пограничные (в диапазоне 200–450 пг/мл) и составили 335 [221; 470] пг/мл. Дефицит VB12 чаще развивался у пациентов, принимающих метформин более 1 года (16,7%), пограничное значение уровня VB12 чаще обнаруживалось у пациентов, принимающих метформин менее года (58,3%) и более 5 лет (71%). Однако зависимость уровня VB12 от длительности приема метформина оказалась недостоверна (р > 0,05).

Выводы. Применение метформина приводит к развитию дефицита VB12 у каждого шестого пациента с СД2 преимущественно после одного года лечения.

1. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Викулова ОК, Железнякова АВ, Исаков МА, Сазонова ДВ, Мокрышева НГ. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010–2022 гг. Сахарный диабет. 2023;26(2):104–123. https://doi.org/10.14341/DM13035.

2. Wakeman M, Archer DT. Metformin and Micronutrient Status in Type 2 Diabetes: Does Polypharmacy Involving Acid-Suppressing Medications Affect Vitamin B12 Levels? Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:2093–2108. https://doi.org/10.2147/DMSO.S237454.

3. Sayedali E, Yalin AE, Yalin S. Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes. World J Diabetes. 2023;14(5):585–593. https://doi.org/10.4239/wjd.v14.i5.585.

4. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, Einhorn D, Abrahamson MJ, Barzilay JI et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm – 2020 Executive Summary. Endocr Pract. 2020;26(1):107–139. https://doi.org/10.4158/CS-2019-0472.

5. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2022;65(12):1925–1966. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2.

6. Alhaji JH. Vitamin B12 Deficiency in Patients with Diabetes on Metformin: Arab Countries. Nutrients. 2022;14(10):2046. https://doi.org/10.3390/nu14102046.

7. Hashem MM, Esmael A, Nassar AK, El-Sherif M. The relationship between exacerbated diabetic peripheral neuropathy and metformin treatment in type 2 diabetes mellitus. Sci Rep. 2021;11(1):1940. https://doi.org/ 10.1038/s41598-021-81631-8.

8. Martin D, Thaker J, Shreve M, Lamerato L, Budzynska K. Assessment of vitamin B12 deficiency and B12 screening trends for patients on metformin: a retrospective cohort case review. BMJ Nutr Prev Health. 2021;4(1):30–35. https://doi.org/10.1136/bmjnph-2020-000193.

9. Kim J, Ahn CW, Fang S, Lee HS, Park JS. Association between metformin dose and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes. Medicine. 2019;98(46):e17918. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000017918.

10. Herbert L, Ribar A, Mitchell S, Phillips C. Discovering metformin-induced vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes in primary care. J Am Assoc Nurse Pract. 2019;33(2):174–180. https://doi.org/10.1097/JXX.0000000000000312.

11. Marathe PH, Gao HX, Close KL. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017. J Diabetes. 2017;9(4):320–324. https://doi.org/10.1111/1753-0407.12524.

12. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, Knowler WC, Marcovina SM, Orchard TJ et al. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1754–1761. https://doi.org/10.1210/jc.2015-3754.

13. Infante M, Leoni M, Caprio M, Fabbri A. Long-term metformin therapy and vitamin B12 deficiency: An association to bear in mind. World J Diabetes. 2021;12(7):916–931. https://doi.org/10.4239/wjd.v12.i7.916.

14. Ankar A, Kumar A. Vitamin B12 Deficiency. Treasure Island (FL): StatPearls; 2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441923/.

15. Valdés-Ramos R, Guadarrama-López AL, Martínez-Carrillo BE, Benítez-Arciniega AD. Vitamins and type 2 diabetes mellitus. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015;15(1):54–63. https://doi.org/10.2174/1871530314666141111103217.

16. Tiwari A, Kumar Singh R, Satone PD, Meshram RJ. Metformin-Induced Vitamin B12 Deficiency in Patients With Type-2 Diabetes Mellitus. Cureus. 2023;15(10):e47771. https://doi.org/10.7759/cureus.47771.

17. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL, Brito A, Guéant JL, Miller JW et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17040. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.54.

18. Herrmann W, Obeid R, Schorr H, Geisel J. Functional vitamin B12 deficiency and determination of holotranscobalamin in populations at risk. Clin Chem Lab Med. 2003;41(11):1478–1488. https://doi.org/10.1515/CCLM.2003.227.

19. Khattab R, Albannawi M, Alhajjmohammed D, Alkubaish Z, Althani R, Altheeb L et al. Metformin-Induced Vitamin B12 Deficiency among Type 2 Diabetes Mellitus’ Patients: A Systematic Review. Curr Diabetes Rev. 2023;19(4):e180422203716. https://doi.org/10.2174/1573399818666220418080959.

20. Hannibal L, Lysne V, Bjørke-Monsen AL, Behringer S, Grünert SC, Spiekerkoetter U et al. Biomarkers and Algorithms for the Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency. Front Mol Biosci. 2016;3:27. https://doi.org/10.3389/fmolb.2016.00027.

21. Out M, Kooy A, Lehert P, Schalkwijk CA, Stehouwer CDA. Long-term treatment with metformin in type 2 diabetes and methylmalonic acid: Post hoc analysis of a randomized controlled 4.3year trial. J Diabetes Complications. 2018;32(2):171–178. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2017.11.001.

22. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41(12):2669–2701. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5.

23. American Diabetes Association. 3. Prevention or Delay of Type 2 Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl. 1):S34–S39. https://doi.org/10.2337/dc21-S003.

24. de Boer IH, Rossing P, Caramori ML, Chan JCN, Heerspink HJL, Hurst C et al. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020;98(4 Suppl.):S1–S115. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.06.019.

25. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Майоров АЮ, Мокрышева НГ, Андреева ЕН, Безлепкина ОБ и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией ИИ Дедова, МВ Шестаковой, АЮ Майорова. 11-й выпуск. Сахарный диабет. 2023;26(2 Suppl.):1–157. https://doi.org/10.14341/DM13042.

26. Болиева ЛЗ, Болотина ЛВ, Галстян ГР, Драпкина ОМ, Екушева ЕВ, Каприн АД и др. Резолюция Совета экспертов «Недостаточность/дефицит витамина В12 в клинической практике». Терапия. 2023;(1):116–121. https://doi.org/ 10.18565/therapy.2023.1.116-121.

27. Ших ЕВ, Сизова ЖМ, Астаева МО. Пероральное применение цианокобаламина при функциональном дефиците витамина В12: эффективность и безопасность. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(4):109–115. https://doi.org/10.14412/20742711-2021-4-109-115.

28. Полякова ОА, Клепикова МВ, Остроумова ОД. Диагностика B12- дефицитной анемии и способы ее коррекции в разных клинических ситуациях. Non nocere. Новый терапевтический журнал. 2021;(11):64–74. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/non-nocere/2021/11.

29. Ахмеджанова ЛТ, Баринов АН, Строков ИА. Диабетические и недиабетические полинейропатии у пациентов с сахарным диабетом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(4):113–120. https://doi.org/10.17116/jnevro201811841113-120.

30. Olt S, Oznas O. Investigation of the vitamin B12 deficiency with peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus treated using metformin. North Clin Istanb. 2017;4(3):233–236. https://doi.org/10.14744/nci.2017.98705.