Исследование профиля экспрессии секретируемых матриксных металлопротеиназ в коже, пораженной склеродермией

Введение. Локализованная склеродермия – редкое аутоиммунное заболевание, при котором происходит уплотнение отдельных участков кожи вследствие локального накопления белков дермального межклеточного матрикса, главным образом коллагена. Матриксные металлопротеиназы (протеолитические ферменты) – основные участники катаболизма коллагена, отвечающие за поддержание постоянства белкового состава дермиса. Изменения в активности и нарушения в экспрессии матриксных металлопротеиназ могут стать причиной развития болезни.

Цель. Оценить изменения в экспрессии секретируемых матриксных металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3 и ММП-9) в пораженной склеродермией коже с перспективой разработки таргетных препаратов, используя метод количественной полимеразной цепной реакции.

Материалы и методы. В работе исследовали биоптаты больных склеродермией, которые были получены из пораженной и непораженной болезнью кожи. Для оценки изменений генной экспрессии использовали метод полимеразной цепной реакции.

Результаты. При анализе экспериментальных данных установлено увеличение экспрессии ММП-2 (3,379 ± 1,177) и ММП-9 (4,471 ± 1,836), а также снижение экспрессии ММП-1 (0,169 ± 0,036) и ММП-3 (0,240 ± 0,086). Показана строгая отрицательная корреляция (r = –0,93) между уровнем экспрессии ММП-1 и площадью поражения кожи. При проведении компьютерного анализа установлена взаимосвязь между изменениями в экспрессии ММП и особенностями поражения кожи.

Выводы. Результаты работы подтверждают возможность использования ММП в качестве биомаркеров для оценки степени тяжести склеродермии и перспективного объекта (молекулярной мишени) для терапевтического вмешательства.

1. Wenzel D, Haddadi NS, Afshari K, Richmond JM, Rashighi M. Upcoming treatments for morphea. Immun Inflamm Dis. 2021;9(4):1101–1145. https://doi.org/10.1002/iid3.475.

2. Pradhan V, Rajadhyaksha A, Nadkar M, Pandit P, Surve P, Lecerf M et al. Clinical and autoimmune profile of scleroderma patients from Western India. Int J Rheumatol. 2014;2014:983781. https://doi.org/10.1155/2014/983781.

3. Jinnin M. Mechanisms of skin fibrosis in systemic sclerosis. J Dermatol. 2010;37(1):11–25. https://doi.org/10.1111/j.1346-8138.2009.00738.x.

4. Manetti M, Guiducci S, Ibba-Manneschi L, Matucci-Cerinic M. Mechanisms in the loss of capillaries in systemic sclerosis: angiogenesis versus vasculogenesis. J Cell Mol Med. 2010;14(6A):1241–1254. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2010.01027.x.

5. Zhao M, Wu J, Wu H, Sawalha AH, Lu Q. Clinical treatment options in scleroderma: recommendations and comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2022;62(2):273–291. https://doi.org/10.1007/s12016-020-08831-4.

6. Ferreli C, Gasparini G, Parodi A, Cozzani E, Rongioletti F, Atzori L. Cutaneous Manifestations of Scleroderma and Scleroderma-Like Disorders: a Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2017;53(3):306–336. https://doi.org/10.1007/s12016-017-8625-4.

7. Mecoli CA, Casciola-Rosen L. An update on autoantibodies in scleroderma. Curr Opin Rheumatol. 2018;30(6):548–553. https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000550.

8. Halper J, Kjaer M. Basic components of connective tissues and extracellular matrix: elastin, fibrillin, fibulins, fibrinogen, fibronectin, laminin, tenascins and thrombospondins. Adv Exp Med Biol. 2014;802:31–47. https://doi.org/10.1007/978-94-007-7893-1_3.

9. Cui N, Hu M, Khalil RA. Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;147:1–73. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.02.005.

10. Pittayapruek P, Meephansan J, Prapapan O, Komine M, Ohtsuki M. Role of Matrix Metalloproteinases in Photoaging and Photocarcinogenesis. Int J Mol Sci. 2016;17(6):868. https://doi.org/10.3390/ijms17060868.

11. Cieplak P, Strongin AY. Matrix metalloproteinases – From the cleavage data to the prediction tools and beyond. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2017;1864(11 Pt A):1952–1963. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2017.03.010.

12. Leong E, Bezuhly M, Marshall JS. Distinct Metalloproteinase Expression and Functions In Systemic Sclerosis and Fibrosis: What We Know and the Potential for Intervention. Front Physiol. 2021;12:727451. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.727451.

13. Vliagoftis H, Madala SK. Searching for an Animal Model with Clinical Features of Scleroderma. Am J Respir Cell Mol Biol. 2023;69(4):373–375. https://doi.org/10.1165/rcmb.2023-0158ED.

14. Giannandrea M, Parks WC. Diverse functions of matrix metalloproteinases during fibrosis. Dis Model Mech. 2014;7(2):193–203. https://doi.org/10.1242/dmm.012062.

15. Rodríguez D, Morrison CJ, Overall CM. Matrix metalloproteinases: what do they not do? New substrates and biological roles identified by murine models and proteomics. Biochim Biophys Acta. 2010;1803(1):39–54. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2009.09.015.

16. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res. 2006;69(3):562–573. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2005.12.002.

17. Gaffney J, Solomonov I, Zehorai E, Sagi I. Multilevel regulation of matrix metalloproteinases in tissue homeostasis indicates their molecular specificity in vivo. Matrix Biol. 2015;44–46:191–199. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.01.012.

18. Fingleton B. MMPs as therapeutic targets – still a viable option? Semin Cell Dev Biol. 2008;19(1):61–68. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2007.06.006.

19. Penmetsa GK, Sapra A. Morphea. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559010/.

20. Sayers EW, Beck J, Bolton EE, Bourexis D, Brister JR, Canese K et al. Database resources of the National Center for Biotechnology Information. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D10–D17. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa892.

21. Forthofer RN, Lee ES, Hernandez M. Biostatistics: A Guide to Design, Analysis and Discovery. 2nd Edition. Academic Press; 2007. 502 p. https://doi.org/10.1016/C2009-0-03861-6.

22. Juhl P, Bay-Jensen AC, Hesselstrand R, Siebuhr AS, Wuttge DM. Type III, IV, and VI Collagens Turnover in Systemic Sclerosis – a Longitudinal Study. Sci Rep. 2020;10(1):7145. https://doi.org/10.1038/s41598-020-64233-8.

23. Dobrota R, Jordan S, Juhl P, Del Papa N, Maurer B, Becker M et al. Dysregulation of circulating collagen turnover markers in very early systemic sclerosis. RMD Open. 2024;10(2):e003306. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2023-003306.

24. Oikarinen A. Aging of the skin connective tissue: how to measure the biochemical and mechanical properties of aging dermis. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 1994;10(2):47–52. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8043384/.

25. Reilly DM, Lozano J. Skin collagen through the lifestages: importance for skin health and beauty. Plast Aesthet Res. 2021;8:2. https://doi.org/10.20517/2347-9264.2020.153.

26. Chung L, Dinakarpandian D, Yoshida N, Lauer-Fields JL, Fields GB, Visse R, Nagase H. Collagenase unwinds triple-helical collagen prior to peptide bond hydrolysis. EMBO J. 2004;23(15):3020–3030. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600318.

27. Manka SW, Bihan D, Farndale RW. Structural studies of the MMP-3 interaction with triple-helical collagen introduce new roles for the enzyme in tissue remodelling. Sci Rep. 2019;9(1):18785. https://doi.org/10.1038/s41598-019-55266-9.

28. Аль-Нуайми ВА, Саллум ДФ. Уровень матриксной металлопротеиназы-3 (MMP-3) в сыворотке и генетический полиморфизм, связанный с ревматоидным артритом. Инфекция и иммунитет. 2024;14(2):365–370. https://doi.org/10.15789/2220-7619-MMM-17572.

29. Skjøt-Arkil H, Clausen RE, Nguyen QH, Wang Y, Zheng Q, Martinez FJ et al. Measurement of MMP-9 and -12 degraded elastin (ELM) provides unique information on lung tissue degradation. BMC Pulm Med. 2012;12:34. https://doi.org/10.1186/1471-2466-12-34.

30. Heinz A. Elastases and elastokines: elastin degradation and its significance in health and disease. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2020;55(3):252–273. https://doi.org/10.1080/10409238.2020.1768208.