Молекулярно-генетические факторы формирования миомы матки

Миома матки представляет собой доброкачественную опухоль миометрия, поражающую более 70% женщин во всем мире. Из-за высокой распространенности, экономических затрат системы здравоохранения и существенного влияния на качество жизни женщин миома матки представляет серьезную проблему как для каждой отдельно взятой женщины с данным диагнозом, так и для системы здравоохранения в целом. Генетические факторы играют значительную роль в формировании миомы матки. В статье рассмотрены современные данные о генетических детерминантах развития миомы матки, полученные в результате анализа полногеномных исследований (GWAS) и последующих репликативных исследований. На данный момент времени в литературе представлены материалы 8 GWAS и 5 репликативных исследований миомы матки. По GWAS-данным установлено более 50 различных генов-кандидатов, вовлеченных в развитие заболевания. Однако только 19 генов (CDC42/WNT4, GREB1, ACTRT3/TERC/MYNN/LRRC34, SCFD2/LNX1, SULT1B1, TERT, FGFR4, SYNE1/ESR1, KANK1/DMRT1, SLK/OBFC1, WT1/CD44/PDHX, BET1L/RIC8A/SIRT3/PSMD13, ATM/C11orf65, SLC38A2, LINC0/FOXO1/FLJ42392, SHBG/TP53, MCM8/TRMT6, TNRC6B, MED12/TEX11/SLC7A3) показали связь с миомой матки в двух и более GWAS-исследованиях. В 5 проведенных репликативных исследованиях миомы матки подтверждена вовлеченность в формирование заболевания только для 2 (BET1L и TNRC6B) из более чем 50 известных к настоящему времени GWAS-значимых генов-кандидатов миомы матки. Это диктует необходимость продолжения дальнейших генетико-эпидемиологических исследований миомы матки в разных этнотерриториальных группах.

1. Yang Q, Ciebiera M, Bariani MV, Ali M, Elkafas H, Boyer TG et al. Comprehensive Review of Uterine Fibroids: Developmental Origin, Pathogenesis, and Treatment. Endocr Rev. 2022;43(4):678–719. https://doi.org/10.1210/endrev/bnab039.

2. Koltsova AS, Efimova OA, Pendina AA. A View on Uterine Leiomyoma Genesis through the Prism of Genetic, Epigenetic and Cellular Heterogeneity. Int J Mol Sci. 2023;24(6):5752. https://doi.org/10.3390/ijms24065752.

3. Alsudairi HN, Alrasheed AT, Dvornyk V. Estrogens and uterine fibroids: an integrated view. Res Result Biomed. 2021;7(2):156–163. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2021-7-2-0-6.

4. Stewart EA, Nowak RA. Uterine Fibroids: Hiding in Plain Sight. Physiology (Bethesda). 2022;37(1):16–27. https://doi.org/10.1152/physiol.00013.2021.

5. Ящук АГ, Мусин ИИ, Гумерова ИА. Современные аспекты в изучении этиологии миомы матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(3):49–56. https://doi.org/10.17116/rosakush20191903149.

6. Аганезова НВ, Аганезов СС, Шило ММ. Миома матки: современные практические аспекты заболевания. Проблемы репродукции. 2022;28(4):97–105. https://doi.org/10.17116/repro20222804197.

7. Lou Z, Huang Y, Li S, Luo Z, Li C, Chu K et al. Global, regional, and national time trends in incidence, prevalence, years lived with disability for uterine fibroids, 1990-2019: an age-period-cohort analysis for the global burden of disease 2019 study. BMC Public Health. 2023;23(1):916. https://doi.org/10.1186/s12889-023-15765-x.

8. Пономаренко ИВ, Чурносов МИ. Современные представления об этиопатогенезе и факторах риска лейомиомы матки. Акушерство и гинекология. 2018;(8):27–32. https://doi.org/10.18565/aig.2018.8.27-32.

9. Välimäki N, Kuisma H, Pasanen A, Heikinheimo O, Sjöberg J, Bützow R et al. Genetic predisposition to uterine leiomyoma is determined by loci for genitourinary development and genome stability. Elife. 2018;18(7):e37110. https://doi.org/10.7554/eLife.37110.

10. Cha PC, Takahashi A, Hosono N, Low SK, Kamatani N, Kubo M et al. A genomewide association study identifies three loci associated with susceptibility to uterine fibroids. Nat Genet. 2011;43(5):447–450. https://doi.org/10.1038/ng.805.

11. Hellwege JN, Jeff JM, Wise LA, Gallagher CS, Wellons M, Hartmann KE et al. A multi-stage genome-wide association study of uterine fibroids in African Americans. Hum Genet. 2017;136(10):1363–1373. https://doi.org/10.1007/s00439-017-1836-1.

12. Rafnar T, Gunnarsson B, Stefansson OA, Sulem P, Ingason A, Frigge ML et al. Variants associating with uterine leiomyoma highlight genetic background shared by various cancers and hormone-related traits. Nat Commun. 2018;9(1):3636. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05428-6.

13. Edwards TL, Giri A, Hellwege JN, Hartmann KE, Stewart EA, Jeff JM et al. A Trans-Ethnic Genome-Wide Association Study of Uterine Fibroids. Front Genet. 2019;12(10):511. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00511.

14. Masuda T, Low SK, Akiyama M, Hirata M, Ueda Y, Matsuda K et al. GWAS of five gynecologic diseases and cross-trait analysis in Japanese. Eur J Hum Genet. 2020;28(1):95–107. https://doi.org/10.1038/s41431-019-0495-1.

15. Gallagher CS, Mäkinen N, Harris HR, Rahmioglu N, Uimari O, Cook JP et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. Nat Commun. 2019;10(1):4857. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12536-4.

16. Sakaue S, Kanai M, Tanigawa Y, Karjalainen J, Kurki M, Koshiba S et al. A cross- - population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. Nat Genet. 2021;53(10):1415–1424. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00931-x.

17. Wise LA, Ruiz-Narvaez EA, Palmer JR, Cozier YC, Tandon A, Patterson N et al. African ancestry and genetic risk for uterine leiomyomata. Am J Epidemiol. 2012;176(12):1159–1168. https://doi.org/10.1093/aje/kws276.

18. Edwards TL, Michels KA, Hartmann KE, Velez Edwards DR. BET1L and TNRC6B associate with uterine fibroid risk among European Americans. Hum Genet. 2013;132(8):943–953. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1306-3.

19. Bondagji NS, Morad FA, Al-Nefaei AA, Khan IA, Elango R, Abdullah LS et al. Replication of GWAS loci revealed the moderate effect of TNRC6B locus on susceptibility of Saudi women to develop uterine leiomyomas. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(2):330–338. https://doi.org/10.1111/jog.13217.

20. Liu B, Wang T, Jiang J, Li M, Ma W, Wu H et al. Association of BET1L and TNRC6B with uterine leiomyoma risk and its relevant clinical features in Han Chinese population. Sci Rep. 2018;8(1):7401. https://doi.org/10.1038/s41598-018-25792-z.

21. Lee SC, Chou YH, Tantoh DM, Hsu SY, Nfor ON, Tyan YS et al. Risk of uterine leiomyoma based on BET1L rs2280543 single nucleotide polymorphism and vegetarian diet. BMC Womens Health. 2022;22(1):139. https://doi.org/10.1186/s12905-022-01721-1.

22. Edwards TL, Hartmann KE, Velez Edwards DR. Variants in BET1L and TNRC6B associate with increasing fibroid volume and fibroid type among European Americans. Hum Genet. 2013;132(12):1361–1369. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1340-1.

23. Tyan YS, Shen CY, Tantoh DM, Hsu SY, Chou YH, Nfor ON et al. Association between ESR1 rs2234693 single nucleotide polymorphism and uterine fibroids in Taiwanese premenopausal and postmenopausal women. J Health Popul Nutr. 2023;42(1):16. https://doi.org/10.1186/s41043-023-00357-7.

24. Ponomarenko I, Reshetnikov E, Polonikov A, Verzilina I, Sorokina I, Yermachenko A et al. Candidate Genes for Age at Menarche Are Associated With Uterine Leiomyoma. Front Genet. 2021;11:512940. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.512940.

25. Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Чурносов МИ. Полиморфные локусы гена LHCGR, ассоциированные с развитием миомы матки. Акушерство и гинекология. 2018;(10):86–91. https://doi.org/10.18565/aig.2018.10.86-91

26. Демакова НА. Молекулярно-генетические характеристики пациенток с гиперплазией и полипами эндометрия. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(2):26–39. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-4.

27. Ponomarenko MS, Reshetnikov EA, Churnosova MM, Reshetnikova YN, Churnosov VI, Ponomarenko IV. Comorbidity and syntropy of benign proliferative diseases of the female reproductive system: non-genetic, genetic, and epigenetic factors (review). Res Result Biomed. 2023;9(4):544–556. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2023-9-4-0-9.

28. Радзинский ВЕ, Алтухова ОБ. Молекулярно-генетические детерминанты бесплодия при генитальном эндометриозе. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(3):28–37. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-3.