Прогностические молекулярные маркеры эффективности биологической терапии тяжелой бронхиальной астмы

В патофизиологии большинства случаев тяжелой, трудно контролируемой бронхиальной астмы центральная роль принадлежит эозинофильному Т2-воспалению. В последние годы исследования были сосредоточены на разработке таргетной антиэозинофильной биологической терапии. На сегодняшний день доступны несколько моноклональных антител, которые блокируют сигнальные пути эозинофильного Т2-воспаления, связываясь со специфическими интерлейкинами или их рецепторами. Для выбора оптимальной лечебной стратегии, обеспечивающей достижение эффективного контроля заболевания и полноценного качества жизни, необходимо, помимо точного фенои эндотипирования астмы, определение биомаркеров-предикторов эффективности биологической терапии и исхода заболевания. Нужны новые биомаркеры для выявления тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью будут реагировать на биологические препараты. В обзоре представлен анализ научных публикаций последних лет, посвященных поиску прогностических молекулярных биомаркеров, позволяющих оценить активационный статус эозинофилов и определить выбор конкретного биологического препарата, основываясь на прогнозе возможного исхода заболевания. Систематический поиск проведен в электронных базах данных PubMed, Меdline, Web of Science. Рассматривается возможная прогностическая роль гранулярных цитотоксических молекул (нейротоксина эозинофильного происхождения, эозинофильной пероксидазы, эозинофильного катионного белка), выделяющихся при дегрануляции активированных эозинофилов как индикаторов активационного статуса и предикторов эффективности биологической терапии. Анализ научных исследований показывает, что достаточно высокой прогностической ценностью обладает сывороточный уровень нейротоксина эозинофильного происхождения, доступное измерение которого в периферической крови позволяет идентифицировать субпопуляцию пациентов с высоким активационным статусом эозинофилов и более тяжелой формой бронхиальной астмы и может рассматриваться в качестве биомаркера для определения оптимальной персонализированной биологической терапии. Однако на сегодняшний день, в отсутствие доказательных исследований полезности того или иного молекулярного предиктора клинического ответа на биологическую терапию, первоначальный выбор биологических препаратов определяется опытом и мнением лечащих врачей и экспертов.

1. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma. N Engl J. Med. 2022;386(2):157–171. https://doi.org/10.1056/NEJMra2032506.

2. Chen CY, Wu KH, Guo BC, Lin WY, Chang YJ, Wei CW et al. Personalized Medicine in Severe Asthma: From Biomarkers to Biologics. Int J Mol Sci. 2023;25(1):182. https://doi.org/10.3390/ijms25010182.

3. Pelaia C, Melhorn J, Hinks TS, Couillard S, Vatrella A, Pelaia G, Pavord ID. Type 2 severe asthma: pathophysiology and treatment with biologics. Expert Rev Respir Med. 2024;18(7):485–498. https://doi.org/10.1080/17476348.2024.2380072.

4. Mümmler C, Milger K. Biologics for severe asthma and beyond. Pharmacol Ther. 2023;252:108551. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2023.108551.

5. Сергеева ГР, Емельянов АВ. Эффективность и безопасность иммунобиологических препаратов у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в реальной клинической практике. Терапевтический архив. 2024;96(3):240–245. https://doi.org/10.26442/00403660.2024.03.202626.

6. Agache I, Beltran J, Akdis C, Akdis M, Canelo-Aybar C, Canonica GW et al. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosin-ophilic asthma. A systematic review for the EAACI Guidelines – recommendations on the use of biologicals in severe asthma. Allergy. 2020;75(5):1023–1042. https://doi.org/10.1111/all.14221.

7. Katsoulis K, Kipourou M, Loukides S. Reduction/elimination of blood eosinophils in severe asthma: Should there be a safety consideration? Expert Opin Biol Ther. 2022;22(3):377–384. https://doi.org/10.1080/14712598.2021.1960977.

8. Hilvering B, Koenderman L. Quality over quantity; eosinophil activation status will deepen the insight into eosinophilic diseases. Respir Med. 2023;207:107094. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2022.107094.

9. Wechsler ME, Munitz A, Ackerman SJ, Drake MG, Jackson DJ, Wardlaw AJ et al. Eosinophils in Health and Disease: A State-of-the-Art Review. Mayo Clin Proc. 2021;96(10):2694–2707. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2021.04.025.

10. Melo RCN, Weller PF. Contemporary understanding of the secretory granules in human eosinophils. J Leukoc Biol. 2018;104(1):85–93. https://doi.org/10.1002/JLB.3MR1217-476R.

11. Nelson RK, Bush A, Stokes J, Nair P, Akuthota P. Eosinophilic Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(2):465–473. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.11.024.

12. Khoury P, Akuthota P, Ackerman SJ, Arron JR, Bochner BS, Collins MH et al. Revisiting the NIH taskforce on the research needs of eosinophilassociated diseases (RE-TREAD). J Leukoc Biol. 2018;104(1):69–83. https://doi.org/10.1002/JLB.5MR0118-028R.

13. Mesnil C, Raulier S, Paulissen G, Xiao X, Birrell MA, Pirottin D et al. Lungresident eosinophils represent a distinct regulatory eosinophil subset. J Clin Invest. 2016;126(9):3279–3295. https://doi.org/10.1172/JCI85664.

14. Guida G, Bagnasco D, Carriero V, Bertolini F, Ricciardolo FLM, Nicola S et al. Critical evaluation of asthma biomarkers in clinical practice. Front Med. 2022;9:969243. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.969243.

15. Diamant Z, Vijverberg S, Alving K, Bakirtas A, Bjermer L, Custovic A et al. Toward clinically applicable biomarkers for asthma: An EAACI position paper. Allergy. 2019;74(10):1835–1851. https://doi.org/10.1111/all.13806.

16. Porsbjerg CM, Townend J, Bergeron C, Christoff GC, Katsoulotos GP, Larenas-Linnemann D et al. Association between pre-biologic T2-biomarker combinations and response to biologics in patients with severe asthma. Front Immunol. 2024;15:1361891. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1361891.

17. Djukanović R, Brinkman P, Kolmert J, Gomez C, Schofield J, Brandsma J et al. Biomarker Predictors of Clinical Efficacy of the Anti-IgE Biologic Omalizumab in Severe Asthma in Adults: Results of the SoMOSA Study. Am J Respir Crit Care Med. 2024;210(3):288–297. https://doi.org/10.1164/rccm.202310-1730OC.

18. Kroes JA, Zielhuis SW, van Roon EN, Ten Brinke A. Prediction of response to biological treatment with monoclonal antibodies in severe asthma. Biochem Pharmacol. 2020;179:113978. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113978.

19. Girodet PO. Strategies for Identifying Biomarkers in Severe Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2024;210(3):251–252. https://doi.org/10.1164/rccm.202404-0707ED.

20. Sun D, Han C, Sheng J. The role of human ribonuclease A family in health and disease: A systematic review. iScience. 2022;25(11):105284. https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105284.

21. Rutten B, Young S, Rhedin M, Olsson M, Kurian N, Syed F et al. Eosinophilderived neurotoxin: A biologically and analytically attractive asthma biomarker. PLoS ONE. 2021;16(2):e0246627. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0246627.

22. Quoc QL, Moon JY, Lee DH, Ban GY, Kim SH, Park HS. Role of Thymus and Activation-Regulated Chemokine in Allergic Asthma. J Asthma Allergy. 2022;15:157–167. https://doi.org/10.2147/JAA.S351720.

23. Kim SH, Yang HJ, Song DJ, Lee YJ, Suh DI, Shim JY et al. Eosinophil-derived neurotoxin: An asthma exacerbation biomarker in children. Allergy Asthma Proc. 2022;43(2):133–139. https://doi.org/10.2500/aap.2022.43.210001.

24. Tota M, Łacwik J, Laska J, Sędek Ł, Gomułka K. The Role of Eosinophil-Derived Neurotoxin and Vascular Endothelial Growth Factor in the Pathogenesis of Eosinophilic Asthma. Cells. 2023;12(9):1326. https://doi.org/10.3390/cells12091326.

25. Granger V, Zerimech F, Arab J, Siroux V, de Nadai P, Tsicopoulos A et al. Blood eosinophil cationic protein and eosinophil-derived neurotoxin are associated with different asthma expression and evolution in adults. Thorax. 2022;77(6):552–562. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2021-217343.

26. An J, Lee JH, Sim JH, Song WJ, Kwon HS, Cho YS et al. Serum EosinophilDerived Neurotoxin Better Reflect Asthma Control Status Than Blood Eosinophil Counts. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(8):2681–2688.e1. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.03.035.

27. Howarth P, Quirce S, Papi A, Israel E, Mallett S, Bates S et al. Eosinophilderived neurotoxin and clinical outcomes with mepolizumab in severe eosinophilic asthma. Allergy. 2020;75(8):2085–2088. https://doi.org/10.1111/all.14266.

28. Nordenmark LH, Hellqvist Å, Emson C, Diver S, Porsbjerg C, Griffiths JM et al. Tezepelumab and mucus plugs in patients with moderate-to-severe asthma. NEJM Evid. 2023;2(10):EVIDoa2300135. https://doi.org/10.1056/EVIDoa2300135.

29. Jang JH, Woo SD, Lee Y, Kim CK, Shin YS, Ye YM, Park HS. Changes in Type 2 Biomarkers After Anti-IL5 Treatment in Patients With Severe Eosinophilic Asthma. Asthma Immunol Res. 2021;13(2):330–338. https://doi.org/10.4168/aair.2021.13.2.330.

30. Lee Y, Lee JH, Yang EM, Kwon E, Jung CG, Kim SC et al. Serum Levels of Eosinophil-Derived Neurotoxin: A Biomarker for Asthma Severity in Adult Asthmatics. Allergy Asthma Immunol Res. 2019;11(3):394–405. https://doi.org/10.4168/aair.2019.11.3.394.

31. Rodriguez del Rio P, Liu AH, Borres MP, Södergren E, Iachetti F, Casale TB. Asthma and Allergy: Unravelling a Tangled Relationship with a Focus on New Biomarkers and Treatment. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3881. https://doi.org/10.3390/ijms23073881.

32. Nazaroff CD, LeSuer WE, Masuda MY, Pyon G, Lacy P, Jacobsen EA. Assessment of Lung Eosinophils In Situ Using Immunohistological Staining. Methods Mol Biol. 2021;2223:237–266. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1001-5_17.

33. Porpodis K, Tsiouprou I, Apostolopoulos A, Ntontsi P, Fouka E, Papakosta D et al. Eosinophilic Asthma, Phenotypes-Endotypes and Current Biomarkers of Choice. J Pers Med. 2022;12(7):1093. https://doi.org/10.3390/jpm12071093.

34. Tang M, Charbit AR, Johansson MW, Jarjour NN, Denlinger LC, Raymond WW et al. Utility of eosinophil peroxidase as a biomarker of eosinophilic inflammation in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2024;154(3):580–591.e6. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2024.03.023.

35. Shah SN, Grunwell JR, Mohammad AF, Stephenson ST, Lee GB, Vickery BP, Fitzpatrick AM. Performance of Eosinophil Cationic Protein as a Biomarker in Asthmatic Children. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(7):2761–2769.e2. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2021.02.053.

36. Kobayashi K, Nagase H, Sugimoto N, Yamamoto S, Tanaka A, Fukunaga K et al. Mepolizumab decreased the levels of serum galectin-10 and eosinophil cationic protein in asthma. Asia Pac Allergy. 2021;11(3):e31. https://doi.org/10.5415/apallergy.2021.11.e31.

37. Franceschi E, Drick N, Fuge J, Welte T, Suhling H. Eosinophilic cationic protein as marker for response to antibody therapy in severe asthma. ERJ Open Res. 2022;8(3):00138-2022. https://doi.org/10.1183/23120541.00138-2022.

38. Laorden D, Hernández I, Domínguez-Ortega J, Romero D, Álvarez-Sala R, Quirce S. A real-life cohort of mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2024;56(4):169–175. https://doi.org/10.23822/EurAnnACI.1764-1489.289.