Ассоциации CYP3A4*22 и CYP3A5*3 с эффективностью и безопасностью терапии расстройств поведения у детей

Введение. Полиморфные варианты генов CYP3A4 и CYP3A5 на сегодня мало изучены как биомаркеры эффективности и безопасности антипсихотиков. Не проведено исследований данных факторов у детей, принимающих антипсихотики для коррекции расстройств поведения.

Цель. Выявить ассоциации носительства CYP3A4*22, CYP3A5*3 с эффективностью и безопасностью антипсихотиков у детей с расстройствами поведения.

Материалы и методы. В исследование включено 84 ребенка в возрасте 7–12 лет, госпитализированных по поводу расстройств поведения. Все пациенты получали антипсихотик для коррекции поведения. Наблюдение проводилось в течение 14 сут., оценка эффективности фармакотерапии осуществлялась при помощи шкал CGAS, CGI-S, CGI-I; безопасность оценивалась при помощи шкалы UKU SERS. Всем пациентам проведено генотипирование полиморфных вариантов CYP3A4*22 (rs35599367) и CYP3A5*3 (rs776746).

Результаты. Носители аллели CYP3A5*1 (GA+AA) отличались меньшей выраженностью оппозиционно-вызывающего поведения по шкале CGI-S (3 [3; 4] vs. 4 [3; 4] баллов; p = 0,040) на момент включения в исследование. Также CYP3A5*1 (GA + AA) ассоциировался с меньшим улучшением CGI-I по шкале на 5-е сут. (4 [3; 4] vs. 3 [3; 4] баллов; p = 0,026). Носители CYP3A4*22 на 5-е сут. отмечали больший балл подшкалы UKU «Психические нарушения» (1 [0.25; 2] vs. 0 [0; 1], p = 0,026). Также у носителей CYP3A4*22 выше были баллы подшкалы UKU «Прочие НР» на 14-е сут. (0 [0; 1] vs 0 [0; 0], p = 0,023). У носителей аллели CYP3A5*1 (генотипы GA + AA) балл шкалы SAS на 5-е сут. был достоверно выше по сравнению с носителями CYP3A5*3 GG (0 [0; 1] vs 0 [0; 0] соответственно, p = 0,019).

Заключение. Выявлено, что носители CYP3A5*1 хуже отвечали на фармакотерапию расстройств поведения через 5 сут. Установлены значимые ассоциации носительства CYP3A4*22 с худшей переносимостью фармакотерапии.

1. van Westrhenen R, Aitchison KJ, Ingelman-Sundberg M, Jukić MM. Pharmacogenomics of Antidepressant and Antipsychotic Treatment: How Far Have We Got and Where Are We Going? Front Psychiatry. 2020;11:94. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00094.

2. Cacabelos R, Hashimoto R, Takeda M. Pharmacogenomics of antipsychotics efficacy for schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci. 2011;65(1):3–19. https://doi.org/10.1111/j.1440-1819.2010.02168.x.

3. Pringsheim T, Hirsch L, Gardner D, Gorman DA. The pharmacological management of oppositional behaviour, conduct problems, and aggression in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder, oppositional defiant disorder, and conduct disorder: a systematic review and meta-analysis. Part 2: antipsychotics and traditional mood stabilizers. Can J Psychiatry. 2015;60(2):52–61. https://doi.org/10.1177/070674371506000203.

4. Chen W, Cepoiu-Martin M, Stang A, Duncan D, Symonds C, Cooke L, Pringsheim T. Antipsychotic Prescribing and Safety Monitoring Practices in Children and Youth: A Population-Based Study in Alberta, Canada. Clin Drug Investig. 2018;38(5):449–455. https://doi.org/10.1007/s40261-018-0626-4.

5. Khan S, Down J, Aouira N, Bor W, Haywood A, Littlewood R et al. Current pharmacotherapy options for conduct disorders in adolescents and children. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(5):571–583. https://doi.org/10.1080/14656566.2018.1561862.

6. Minjon L, van den Ban E, de Jong E, Souverein PC, Egberts TCG, Heerdink ER. Reported Adverse Drug Reactions in Children and Adolescents Treated with Antipsychotics. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019;29(2):124–132. https://doi.org/10.1089/cap.2018.0139.

7. Dibonaventura M, Gabriel S, Dupclay L, Gupta S, Kim E. A patient perspective of the impact of medication side effects on adherence: results of a cross-sectional nationwide survey of patients with schizophrenia. BMC Psychiatry. 2012;12:20. https://doi.org/10.1186/1471-244X-12-20.

8. Bai Y, Liu T, Xu A, Yang H, Gao K. Comparison of common side effects from mood stabilizers and antipsychotics between pediatric and adult patients with bipolar disorder: a systematic review of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Expert Opin Drug Saf. 2019;18(8):703–717. https://doi.org/10.1080/14740338.2019.1632832.

9. Stafford MR, Mayo-Wilson E, Loucas CE, James A, Hollis C, Birchwood M, Kendall T. Efficacy and safety of pharmacological and psychological interventions for the treatment of psychosis and schizophrenia in children, adolescents and young adults: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2015;10(2):e0117166. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117166.

10. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103–141. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2012.12.007.

11. Beunk L, Nijenhuis M, Soree B, de Boer-Veger NJ, Buunk AM, Guchelaar HJ et al. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6, CYP3A4 and CYP1A2 and antipsychotics. Eur J Hum Genet. 2024;32(3):278–285. https://doi.org/10.1038/S41431-023-01347-3.

12. Werk AN, Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(3):340–348. https://doi.org/10.1038/clpt.2014.129.

13. Wang D, Guo Y, Wrighton SA, Cooke GE, Sadee W. Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression and response to statin drugs. Pharmacogenomics J. 2011;11(4):274–286. https://doi.org/10.1038/TPJ.2010.28.

14. van der Weide K, van der Weide J. The influence of the CYP3A4*22 polymorphism on serum concentration of quetiapine in psychiatric patients. J Clin Psychopharmacol. 2014;34(2):256–260. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000070.

15. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103–141. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2012.12.007.

16. Ragia G, Dahl M-L, Manolopoulos V. Influence of CYP3A5 polymorphism on the pharmacokinetics of psychiatric drugs. Curr Drug Metab. 2016;17(3):227–236. https://doi.org/10.2174/1389200217666151210125831.

17. Иващенко ДВ, Терещенко ОВ, Смирнов ВВ, Рыжикова КА, Созаева ЖА, Пименова ЮА. и др. Ассоциация полиморфизма гена CYP3A4* 22 с безопасностью феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2018;(2):4–11. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2018-10001.

18. Zastrozhin MS, Grishina EA, Ryzhikova KA, Smirnov VV, Savchenko LM, Bryun EA, Sychev DA. The influence of CYP3A5 polymorphisms on haloperidol treatment in patients with alcohol addiction. Pharmgenomics Pers Med. 2017;11:1–5. https://doi.org/10.2147/PGPM.S144503.

19. Иващенко ДВ, Рыжикова КА, Созаева ЖА, Застрожин МС, Гришина ЕА, Агузаров АД и др. Изучение ассоциации полиморфизма гена CYP3A5 rs776746 с безопасностью феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя. Наркология. 2017;16(3):36–47. Режим доступа: https://elibrary.ru/ypshwn.

20. Skryabin VY, Franck J, Lauschke VM, Zastrozhin MS, Shipitsyn VV, Bryun EA, Sychev DA. CYP3A4*22 and CYP3A5*3 impact efficacy and safety of diazepam in patients with alcohol withdrawal syndrome. Nord J Psychiatry. 2023;77(1):73–76. https://doi.org/10.1080/08039488.2022.2065531.

21. Zastrozhin MS, Skryabin VYu, Smirnov VV, Petukhov AE, Pankratenko EP, Zastrozhina AK et al. Effects of plasma concentration of micro-RNA Mir-27b and CYP3A4*22 on equilibrium concentration of alprazolam in patients with anxiety disorders comorbid with alcohol use disorder. Gene. 2020;739:144513. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144513.

22. Застрожин МС, Гришина ЕА, Рыжикова КА, Скрябин ВЮ, Санникова НВ, Апенышева АВ и др. Влияние полиморфизма гена CYP3A4 на профиль эффективности и безопасности миртазапина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью. Наркология. 2019;18(11):36–41. Режим доступа: https://elibrary.ru/bfpmmi.

23. Застрожин МС, Сычев ДА, Гришина ЕА, Рыжикова КА, Калле ЕГ, Марков ДД и др. Влияние полиморфизма гена CYP3A5 на профиль эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих алкогольный зависимостью. Наркология. 2016;15(12):42–46. Режим доступа: https://elibrary.ru/xhfomn.

24. Shaffer D, Gould MS, Brasic J, Ambrosini P, Fisher P, Bird H, Aluwahlia S. A Children’s Global Assessment Scale (CGAS). Arch Gen Psychiatry. 1983;40(11): 1228–1231. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1983.01790100074010.

25. Busner J, Targum SD. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. Psychiatry. 2007;4:28–37. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20526405/.

26. Conners CK, Sitarenios G, Parker JD, Epstein JN. The revised Conners’ Parent Rating Scale (CPRS-R): factor structure, reliability, and criterion validity. J Abnorm Child Psychol. 1998;26(4):257–268. https://doi.org/10.1023/A:1022602400621.

27. Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987;334:1–100. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.1987.tb10566.x.

28. Simpson GM, Angus JW. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1970;212:11–19. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.1970.tb02066.x.

29. Gardner KN, Bostwick JR. Antipsychotic treatment response in schizophrenia. Am J Health Syst Pharm. 2012;69(21):1872–1879. https://doi.org/10.2146/ajhp110559.

30. Zhang L, Brown SJ, Shan Y, Lee AM, Allen JD, Eum S et al. CYP2D6 Genetic Polymorphisms and Risperidone Pharmacokinetics: A Systematic Review and Meta-analysis. Pharmacotherapy. 2020;40(7):632–647. https://doi.org/10.1002/phar.2434.

31. Maruf AA, Stein K, Arnold PD, Aitchison KJ, Müller DJ, Bousman C. CYP2D6 and Antipsychotic Treatment Outcomes in Children and Youth: A Systematic Review. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2020;31(1):33–45. https://doi.org/10.1089/cap.2020.0093.

32. Onishi Y, Mikami K, Kimoto K, Watanabe N, Takahashi Y, Akama F et al. Second-Generation Antipsychotic Drugs for Children and Adolescents. J Nippon Med Sch. 2021;88(1):10–16. https://doi.org/10.1272/jnms.JNMS.2021_88-108.