Ниволумаб-индуцированная саркоидная реакция или саркоидоз?

Саркоидные реакции (СР), ассоциированные с применением иммунотерапии, относятся к редким нежелательным явлениям. Первый случай СР, связанной с использованием ингибиторов контрольных точек, был описан в 2008 г. у пациентки с меланомой, получавшей терапию ипилимумабом. Наиболее часто в процесс вовлекается желудочно-кишечный тракт, реже – лимфатические узлы средостения и легкие, крайне редко – щитовидная железа и кожа. Подобные изменения представляют значительные диагностические трудности, т. к. без морфологической верификации невозможно дифференцировать СР от прогрессии онкологического заболевания. Более того, СР может развиваться параллельно с прогрессированием основной патологии, что еще больше осложняет диагностику. В представленном клиническом случае у пациента с прогрессирующей меланомой через 10 мес. после начала иммунотерапии развились лимфаденопатия средостения и поражение легких с выраженной респираторной симптоматикой. Для верификации диагноза выполнены трансбронхиальная биопсия лимфатического узла и криобиопсия легочной ткани. Гистологическое исследование выявило эпителиоидноклеточные гранулемы, что подтвердило диагноз СР и позволило начать патогенетическую терапию метилпреднизолоном. Однако в нашем случае наблюдались два рецидива саркоидоза – через 6 мес. и через год после прекращения иммунной терапии на фоне отмены стероидного лечения, что может свидетельствовать об исходной индукции саркоидоза иммунной терапией с дальнейшей хронизацией процесса. Таким образом, с учетом возрастающей роли иммунотерапии в онкологии знание о потенциальном развитии разнообразных иммунопатологических реакций имеет важное значение для определения стратегии лечения. Представленный клинический случай подчеркивает важность информирования клиницистов о возможности развития подобных осложнений на фоне иммунотерапии.

1. Чучалин АГ, Авдеев СН, Айсанов ЗР, Баранова ОП, Борисов СЕ, Геппе НА и др. Саркоидоз: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению. Пульмонология. 2022;32(6):806–833. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-6-806-833.

2. Eckert A, Schoeffler A, Dalle S, Phan A, Kiakouama L, Thomas L. Anti-CTLA4 monoclonal antibody induced sarcoidosis in a metastatic melanoma patient. Dermatology. 2009;218(1):69–70. https://doi.org/10.1159/000161122.

3. Cohen Aubart F, Lhote R, Amoura A, Valeyre D, Haroche J, Amoura Z, Lebrun-Vignes B. Drug-induced sarcoidosis: an overview of the WHO pharmacovigilance database. J Intern Med. 2020;288(3):356–362. https://doi.org/10.1111/joim.12991.

4. Apalla Z, Kemanetzi C, Papageorgiou C, Bobos M, Manoli M, Fotiadou C et al. Challenges in sarcoidosis and sarcoid-like reactions associated to immune checkpoint inhibitors: A narrative review apropos of a case. Dermatol Ther. 2021;34(1):e14618. https://doi.org/10.1111/dth.14618.

5. Tarhini AA, Zahoor H, Lin Y, Malhotra U, Sander C, Butterfield LH, Kirkwood JM. Baseline circulating IL-17 predicts toxicity while TGF-beta1 and IL-10 are prognostic of relapse in ipilimumab neoadjuvant therapy of melanoma. J Immunother Cancer. 2015;3:39. https://doi.org/10.1186/s40425-015-0081-1.

6. Moller DR. Cells and cytokines involved in the pathogenesis of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 1999;16(1):24–31. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10207939/.

7. Facco M, Cabrelle A, Teramo A, Olivieri V, Gnoato M, Teolato S et al. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder. Thorax. 2011;66(2):144–150. https://doi.org/10.1136/thx.2010.140319.

8. Mortaz E, Rezayat F, Amani D, Kiani A, Garssen J, Adcock IM, Velayati A. The Roles of T Helper 1, T Helper 17 and Regulatory T Cells in the Pathogenesis of Sarcoidosis. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2016;15(4):334–339. Available at: https://ijaai.tums.ac.ir/index.php/ijaai/article/view/695.

9. Doyle AM, Mullen AC, Villarino AV, Hutchins AS, High FA, Lee HW et al. Induction of cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) restricts clonal expansion of helper T cells. J Exp Med. 2001;194(7):893–890. https://doi.org/10.1084/jem.194.7.893.

10. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T, Miyara M, Fehervari Z et al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. Science. 2008;322(5899):271–275. https://doi.org/10.1126/science.1160062.

11. von Euw E, Chodon T, Attar N, Jalil J, Koya RC, Comin-Anduix B, Ribas A. CTLA4 blockade increases Th17 cells in patients with metastatic melanoma. J Transl Med. 2009;7:35. https://doi.org/10.1186/1479-5876-7-35.

12. D’Addio F, Riella LV, Mfarrej BG, Chabtini L, Adams LT, Yeung et al. The link between the PDL1 costimulatory pathway and Th17 in fetomaternal tolerance. J Immunol. 2011;187(9):4530–4541. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1002031.

13. Tirumani SH, Ramaiya NH, Keraliya A, Bailey ND, Ott PA, Hodi FS, Nishino M. Radiographic Profiling of Immune-Related Adverse Events in Advanced Melanoma Patients Treated with Ipilimumab. Cancer Immunol Res. 2015;3(10):1185–1192. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0102.

14. Cabanié C, Ammari S, Hans S, Pobel C, Laparra A, Danlos FX et al. Outcomes of patients with cancer and sarcoid-like granulomatosis associated with immune checkpoint inhibitors: A case-control study. Eur J Cancer. 2021;156:46–59. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.07.015.

15. Eljilany I, Noor A, Paravathaneni M, Yassine I, Lee SJ, Othus M et al. Granulomatous and Sarcoid-like Immune-Related Adverse Events following CTLA4 and PD1 Blockade Adjuvant Therapy of Melanoma: A Combined Analysis of ECOG-ACRIN E1609 and SWOG S1404 Phase III Trials and a Literature Review. Cancers. 2023;15(9):2561. https://doi.org/10.3390/cancers15092561.