Валидация модифицированного легочного иммунного прогностического индекса у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, получающих иммунотерапию

Введение. Легочный иммунный прогностический индекс (LIPI) является одной из доступных моделей для прогнозирования результатов лечения ингибиторами иммунных контрольных точек для пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Недостатком модели является наличие группы с неопределенным прогнозом. Данное одноцентровое ретроспективное исследование было проведено с целью валидации модифицированного легочного иммунного прогностического индекса (mLIPI) для более точного прогнозирования ответа на иммунотерапию и исключения группы неопределенного прогноза из предлагаемой модели. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Цель. Валидация модифицированного варианта легочного иммунного прогностического индекса (mLIPI) для более точного прогнозирования ответа на иммунотерапию.

Материалы и методы. Исходные данные по отношению нейтрофилов к лимфоцитам, уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гемоглобина, тромбоцитов и фибриногена были собраны у 195 пациентов, получавших иммунотерапию в монорежиме или в комбинации с химиотерапией в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина. Был проведен однофакторный и многофакторный анализ ВБП. Медиана времени наблюдения составила 39,5 мес.

Результаты. При однофакторном анализе достоверно ассоциировались с худшей выживаемостью без прогрессирования уровень гемоглобина ниже 110 г/л (ОР = 1,78, 95% ДИ 1,51–6,46), число тромбоцитов больше 2 нормальных значений (ОР = 4,97, 95% ДИ 1,19–20,63), отношение нейтрофилов к лимфоцитам 3 и более (ОР = 1,39, 95% ДИ 1,02–1,89), уровень лактатдегидрогеназы выше нормальных значений (ОР = 1,54, 95% ДИ 1,1–2,14), уровень фибриногена больше 2 нормальных значений (ОР = 1,96, 95% ДИ 1,06–3,64). При однофакторном и многофакторном анализе сочетание любых 2 и более факторов достоверно ассоциировалось с худшей выживаемостью без прогрессирования (группа «плохого» прогноза mLIPI): ОР = 2,04 (95% ДИ 1,43–2,94) и ОР = 2,26 (95% ДИ 1,55–3,32) соответственно. При этом из 44 пациентов с mLIPI 2 и более у 19 (44%) оценка LIPI составила 1 балл (группа промежуточного прогноза LIPI). Медиана ВБП для групп «хорошего» и «плохого» прогноза mLIPI составила 8,4 мес. (95% ДИ 6,6–10,2) и 4 мес. (95% ДИ 2,4–5,6) (p < 0,001) соответственно. Трехлетняя ВБП для групп «хорошего» и «плохого» прогноза mLIPI составила 24,5 и 3,4% соответственно.

Выводы. Определение базового mLIPI имеет предиктивное значение. Сочетание любых 2 изученных показателей (не только отношение нейтрофилов к лимфоцитам 3 и более и повышенный уровень ЛДГ) коррелирует с худшими результатами иммунотерапии у пациентов с метастатическим НМРЛ.

1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346(2):92–98. https://doi.org/10.1056/NEJMoa011954.

2. Horn L, Spigel DR, Vokes EE, Holgado E, Ready N, Steins M et al. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small- Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin Oncol. 2017;35(35):3924–3933. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.3062.

3. Borghaei H, Gettinger S, Vokes EE, Chow LQM, Burgio MA, de Castro Carpeno J et al. Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase III Trials CheckMate 017 and 057: Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Non- Small- Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2021;39(7):723–733. https://doi.org/10.1200/JCO.20.01605.

4. Herbst RS, Garon EB, Kim DW, Cho BC, Gervais R, Perez- Gracia JL et al. Five Year Survival Update From KEYNOTE- 010: Pembrolizumab Versus Docetaxel for Previously Treated, Programmed Death-Ligand 1-Positive

5. Mazieres J, Rittmeyer A, Gadgeel S, Hida T, Gandara DR, Cortinovis DL et al. Atezolizumab Versus Docetaxel in Pretreated Patients With NSCLC: Final Results From the Randomized Phase 2 POPLAR and Phase 3 OAK Clinical Trials. J Thorac Oncol. 2021;16(1):140–150. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.09.022.

6. Mhatre SK, Machado RJM, Ton TGN, Trinh H, Mazieres J, Rittmeyer A, Bretscher MT. Real-World Progression-Free Survival as an Endpoint in Lung Cancer: Replicating Atezolizumab and Docetaxel Arms of the OAK Trial Using Real-World Data. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(6):1313–1322. https://doi.org/10.1002/cpt.3045.

7. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, Carcereny E, Leighl NB, Ahn MJ et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019;37(28):2518–2527. https://doi.org/10.1200/JCO.19.00934.

8. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol. 2019;37(7):537–546. https://doi.org/10.1200/JCO.18.00149.

9. Rodríguez-Abreu D, Powell SF, Hochmair MJ, Gadgeel S, Esteban E, Felip E et al. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Oncol. 2021;32(7):881–895. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.04.008.

10. Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, Robinson A, Soto Parra H, Mazières J et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. J Thorac Oncol. 2020;15(10):1657–1669. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.06.015.

11. Lin A, Wei T, Meng H, Luo P, Zhang J. Role of the dynamic tumor microenvironment in controversies regarding immune checkpoint inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations. Mol Cancer. 2019;18(1):139. https://doi.org/10.1186/s12943-019-1062-7.

12. Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, Lee JS, Otterson GA, Audigier-Valette C et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018;378(22):2093–2104. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801946.

13. Vanderwalde A, Spetzler D, Xiao N, Gatalica Z, Marshall J. Microsatellite instability status determined by next-generation sequencing and compared with PD-L1 and tumor mutational burden in 11,348 patients. Cancer Med. 2018;7(3):746–756. https://doi.org/10.1002/cam4.1372.

14. Wang Z, Zhan P, Lv Y, Shen K, Wei Y, Liu H, Song Y. Prognostic role of pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio in non-small cell lung cancer patients treated with systemic therapy: a meta-analysis. Transl Lung Cancer Res. 2019;8(3):214–226. https://doi.org/10.21037/tlcr.2019.06.10.

15. Tong T, Guan Y, Xiong H, Wang L, Pang J. A Meta-Analysis of Glasgow Prognostic Score and Modified Glasgow Prognostic Score as Biomarkers for Predicting Survival Outcome in Renal Cell Carcinoma. Front Oncol. 2020;10:1541. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01541.

16. Banna GL, Cortellini A, Cortinovis DL, Tiseo M, Aerts JGJV, Barbieri F et al. The lung immuno-oncology prognostic score (LIPS-3): a prognostic classification of patients receiving first-line pembrolizumab for PD-L1 ≥ 50% advanced non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2021;6(2):100078. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2021.100078.

17. Lenci E, Cantini L, Pecci F, Cognigni V, Agostinelli V, Mentrasti G et al. The Gustave Roussy Immune (GRIm)-Score Variation Is an Early-on-Treatment Biomarker of Outcome in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients Treated with First-Line Pembrolizumab. J Clin Med. 2021;10(5):1005. https://doi.org/10.3390/jcm10051005.

18. Mezquita L, Auclin E, Ferrara R, Charrier M, Remon J, Planchard D et al. Association of the Lung Immune Prognostic Index With Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2018;4(3):351–357. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.4771.

19. Meyers DE, Stukalin I, Vallerand IA, Lewinson RT, Suo A, Dean M et al. The Lung Immune Prognostic Index Discriminates Survival Outcomes in Patients with Solid Tumors Treated with Immune Checkpoint Inhibitors. Cancers. 2019;11(11):1713. https://doi.org/10.3390/cancers11111713.

20. Kazandjian D, Gong Y, Keegan P, Pazdur R, Blumenthal GM. Prognostic Value of the Lung Immune Prognostic Index for Patients Treated for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(10):1481–1485. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.1747.

21. Ruiz-Bañobre J, Areses-Manrique MC, Mosquera-Martínez J, Cortegoso A, Afonso-Afonso FJ, de Dios-Álvarez N et al. Evaluation of the lung immune prognostic index in advanced non-small cell lung cancer patients under nivolumab monotherapy. Transl Lung Cancer Res. 2019;8(6):1078–1085. https://doi.org/10.21037/tlcr.2019.11.07.

22. Sorich MJ, Rowland A, Karapetis CS, Hopkins AM. Evaluation of the Lung Immune Prognostic Index for Prediction of Survival and Response in Patients Treated With Atezolizumab for NSCLC: Pooled Analysis of Clinical Trials. J Thorac Oncol. 2019;14(8):1440–1446. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.04.006.

23. Benitez JC, Recondo G, Rassy E, Mezquita L. The LIPI score and inflammatory biomarkers for selection of patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2020;64(2):162–174. https://doi.org/10.23736/S1824-4785.20.03250-1.

24. Huang L, Han H, Zhou L, Chen X, Xu Q, Xie J et al. Evaluation of the Lung Immune Prognostic Index in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated With Systemic Therapy: A Retrospective Study and Meta-Analysis. Front Oncol. 2021;11:670230. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.670230.

25. Chen C, Song Z, Wang W, Zhou J. Baseline anemia and anemia grade are independent prognostic factors for stage IV non-small cell lung cancer. Mol Clin Oncol. 2021;14(3):59. https://doi.org/10.3892/mco.2021.2221.

26. Huang Y, Su C, Jiang H, Liu F, Yu Q, Zhou S. The Association between Pretreatment anemia and Overall Survival in Advanced Non-small Cell lung Cancer: A Retrospective Cohort Study Using Propensity Score Matching. J Cancer. 2022;13(1):51–61. https://doi.org/10.7150/jca.55159.

27. Yu D, Liu B, Zhang L, DU K. Platelet count predicts prognosis in operable non-small cell lung cancer. Exp Ther Med. 2013;5(5):1351–1354. https://doi.org/10.3892/etm.2013.1003.

28. Mitsui S, Tanaka Y, Doi T, Hokka D, Maniwa Y. Prognostic value of preoperative plasma fibrinogen levels in resected stage I non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2022;13(10):1490–1495. https://doi.org/10.1111/1759-7714.14419.

29. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228–247. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.10.026.