Мутация BRCA как предиктор эффективности системного лечения у пациентки с первично-множественным синхронным раком (молочной железы, яичников и желудка)

Первично-множественные злокачественные новообразования (ПМЗНО) становятся все более актуальной проблемой в онкологии из-за роста заболеваемости и сложности подбора оптимальной терапии. Герминальные мутации в генах BRCA1/2 повышают риск развития рака молочной железы и яичников и могут служить предикторами чувствительности к системной терапии препаратами платины и PARP-ингибиторами, которые являются универсальными агентами для лечения этих ЗНО. В статье представлен клинический случай пациентки 63 лет с ПМЗНО: серозной карциномы яичников IV стадии с метастатическим поражением внутригрудных лимфатических узлов, раком молочной железы IIА стадии и перстневидно-клеточным раком желудка IIB стадии. При проведении молекулярно-генетического исследования методом NGS была выявлена герминальная мутация BRCA1 (с.5382_5383insC). Пациентке проведено 6 курсов химиотерапии по схеме паклитаксел + карбоплатин, что привело к значительному уменьшению опухолевых очагов яичников и молочной железы, а также стабилизации опухолевого процесса в желудке по данным инструментальных методов обследования. После достижения частичного ответа выполнено радикальное хирургическое вмешательство в объеме дистальной субтотальной резекции желудка с лимфодиссекцией Д2, экстирпации матки с придатками и радикальной мастэктомии справа. С учетом выявленной BRCA1-мутации пациентке в качестве поддерживающей терапии назначен PARP-ингибитор олапариб в течение 24 мес. в сочетании с ингибиторами ароматазы. На протяжении 2 лет наблюдения отсутствуют признаки прогрессирования какого-либо из выявленных ЗНО, терапия переносилась удовлетворительно, токсичность ограничивалась анемией 1-й степени. Данный клинический случай демонстрирует значение молекулярно-генетического тестирования и мультидисциплинарного подхода при ПМЗНО. Наличие герминальной мутации BRCA1 позволило подобрать эффективную системную терапию, включающую платиносодержащую схему химиотерапии и PARP-ингибитор, и достичь стойкой ремиссии при множественной первично-синхронной опухолевой патологии. Приведенное наблюдение подчеркивает важность персонализированного подхода к лечению пациентов с множественными синхронными опухолями.

1. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2024 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2025 275 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/upload/onco2024.pdf.

2. Каприн АД, Старинский ВВ, Петрова ГВ. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2016. 236 с. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/yzkpup.

3. Zhai C, Cai Y, Lou F, Liu Z, Xie J, Zhou X et al. Multiple Primary Malignant Tumors – A Clinical Analysis of 15,321 Patients with Malignancies at a Single Center in China. J Cancer. 2018;9(16):2795–2801. https://doi.org/10.7150/jca.25482.

4. Султанбаев АВ, Меньшиков КВ, Мусин ШИ, Измайлов АА, Меньшикова ИА, Султанбаева НИ. Предикторы первично-множественных злокачественных новообразований. Обзор литературы. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(3):221–228. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2023-13-3-221-228.

5. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003;72(5):1117–1130. https://doi.org/10.1086/375033.

6. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos-Blom MJ et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402–2416. https://doi.org/10.1001/jama.2017.7112.

7. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol. 2007;25(11):1329–1333. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.09.1066.

8. Chai Y, Chen Y, Zhang D, Wei Y, Li Z, Li Q, Xu B. Homologous Recombination Deficiency (HRD) and BRCA 1/2 Gene Mutation for Predicting the Effect of Platinum-Based Neoadjuvant Chemotherapy of Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer (TNBC): A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2022;12(2):323. https://doi.org/10.3390/jpm12020323.

9. Copson ER, Maishman TC, Tapper WJ, Cutress RI, Greville-Heygate S, Altman DG et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2018;19(2):169–180. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30891-4.

10. Chaffee KG, Oberg AL, McWilliams RR, Majithia N, Allen BA, Kidd J et al. Prevalence of germ-line mutations in cancer genes among pancreatic cancer patients with a positive family history. Genet Med. 2018;20(1):119–127. https://doi.org/10.1038/gim.2017.85.

11. Nyberg T, Frost D, Barrowdale D, Evans DG, Bancroft E, Adlard J et al. Prostate Cancer Risks for Male BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: A Prospective Cohort Study. Eur Urol. 2020;77(1):24–35. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.08.025.

12. Silvestri V, Leslie G, Barnes DR, Agnarsson BA, Aittomäki K, Alducci E et al. Characterization of the Cancer Spectrum in Men With Germline BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants: Results From the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). JAMA Oncol. 2020;6(8):1218–1230. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.2134.

13. Sokol ES, Pavlick D, Khiabanian H, Frampton GM, Ross JS, Gregg JP et al. Pan-Cancer Analysis of BRCA1 and BRCA2 Genomic Alterations and Their Association With Genomic Instability as Measured by Genome-Wide Loss of Heterozygosity. JCO Precis Oncol. 2020;4:442–465. https://doi.org/10.1200/po.19.00345.

14. Power R, Leavy C, Nolan C, White N, Clarke R, Cadoo KA et al. Prevalence of pancreaticobiliary cancers in Irish families with pathogenic BRCA1 and BRCA2 variants. Fam Cancer. 2021;20(2):97–101. https://doi.org/10.1007/s10689-020-00205-1.

15. Avanesyan AA, Sokolenko AP, Ivantsov AO, Kleshchev MA, Maydin MA, Bizin IV et al. Gastric Cancer in BRCA1 Germline Mutation Carriers: Results of Endoscopic Screening and Molecular Analysis of Tumor Tissues. Pathobiology. 2020;87(6):367–374. https://doi.org/10.1159/000511323.

16. Maccaroni E, Giampieri R, Lenci E, Scortichini L, Bianchi F, Belvederesi L et al. BRCA mutations and gastrointestinal cancers: When to expect the unexpected?. World J Clin Oncol. 2021;12(7):565–580. https://doi.org/10.5306/wjco.v12.i7.565.

17. Chen W, Wang J, Li X, Li J, Zhou L, Qiu T et al. Prognostic significance of BRCA1 expression in gastric cancer. Med Oncol. 2013;30(1):423. https://doi.org/10.1007/s12032-012-0423-5.

18. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, Stopfer JE, Nathanson KL, Weber BL. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1365–1372. https://doi.org/10.1093/jnci/94.18.1365.

19. Fitzgerald RC, Hardwick R, Huntsman D, Carneiro F, Guilford P, Blair V et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research. J Med Genet. 2010;47(7):436–444. https://doi.org/10.1136/jmg.2009.074237.

20. Tassone P, Tagliaferri P, Perricelli A, Blotta S, Quaresima B, Martelli et al. BRCA1 expression modulates chemosensitivity of BRCA1-defective HCC1937 human breast cancer cells. Br J Cancer. 2003;88(8):1285–1291. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600859.

21. Имянитов ЕН, Криворотько ПВ, Еналдиева ДА, Бессонов АА, Донских РВ, Соколенко АП и др. Рак молочной железы: критерии включения в программу панельного генетического тестирования мутаций BRCA1/2. СПб.: НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова; 2023. 48 с. Режим доступа: https://brca-russia.ru/wp-content/uploads/2023/08/imyanitov_e_n_geneticheskoe_testirovanie_pri_rmzh_2023.pdf.

22. Zhang J, Yao L, Liu Y, Ouyang T, Li J, Wang T et al. Impact of the addition of carboplatin to anthracycline-taxane-based neoadjuvant chemotherapy on survival in BRCA1/2-mutated triple-negative breast cancer. Int J Cancer. 2021;148(4):941–949. https://doi.org/10.1002/ijc.33234.

23. Moore K, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A, Friedlander M et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495–2505. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1810858.

24. Banerjee S, Moore KN, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(12):1721–1731. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00531-3.

25. DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(3):609–617. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01549.

26. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, Viale G, Fumagalli D, Rastogi P et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(25):2394–2405. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105215.

27. Adjuvant Olaparib Improves Disease-Free Survival in Early, High-Risk, BRCA-Mutated, HER2-Breast Cancer. Oncologist. 2021;26(S3):S3–S4. https://doi.org/10.1002/onco.13863.

28. Tutt ANJ, Garber J, Gelber RD, Phillips K-A, Eisen A, Johannsson OT et al. VP1-2022: Pre-specified event driven analysis of Overall Survival (OS) in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib (OL) in germline BRCA1/2 mutation (gBRCAm) associated breast cancer. Annals of Oncology, 2022;33(5):566–568. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.008.

29. Garber J, Cameron D, Campbell Ch, Yothers G, Taboada M, El-Abed S et al. OlympiA: A phase 3, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients w/germline BRCA1 & BRCA2 pathogenic variants & highrisk HER2-negative primary breast cancer. Clin Cancer Res. 2025;31(12 Suppl.):GS1-09. https://doi.org/10.1158/1557-3265.SABCS24-GS1-09.

30. Cecchini M, Cleary JM, Shyr Y, Chao J, Uboha N, Cho M et al. NCI10066: a Phase 1/2 study of olaparib in combination with ramucirumab in previously treated metastatic gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma. Br J Cancer. 2024;130(3):476–482. https://doi.org/10.1038/s41416-023-02534-1.