Генетические особенности пациенток с диагнозом «рак молочной железы» и женщин с онкологически отягощенным семейным анамнезом

Введение. 5–10% случаев рака молочной железы (РМЖ) ассоциированы с герминальными мутациями (патогенными генетическими вариантами – PV) в генах предрасположенности. В России рекомендовано определение «8 частых» вариантов генов BRCA1,2 методом ПЦР, а при отрицательном результате – тестирование с помощью высокопроизводительного секвенирования (NGS – next generation sequensing). Большинство предшествующих исследований PV при РМЖ затрагивали гены BRCA1,2, не раскрывая потенциал прочих генов кандидатов.

Цель. Проанализировать частоту встречаемости и спектр PV в генах-кандидатах у пациенток с диагнозом РМЖ и здоровых женщин с онкологически отягощенным семейным анамнезом.

Материалы и методы. Ретроспективно проанализированы результаты NGS-тестирования клеток периферической крови 291 женщины по панели из 26 генов, ассоциированных с РМЖ. Участницы разделены на 2 группы: 1-я – пациентки с РМЖ в анамнезе; 2-я – здоровые женщины с наличием родственниц 1–2-й линии с установленным диагнозом РМЖ или рак яичников.

Результаты. PV в 1-й группе встречались существенно чаще, чем во 2-й (соответственно 21,92 и 8,3%, р = 0,0012). Манифестация РМЖ при наличии PV происходила раньше, чем у женщин, у которых значимые генетические варианты выявлены не были (39,3 ± 1 против 44 ± 0,9 лет, р = 0,01). PV в генах BRCA1,2 были выявлены соответственно у 14,3% в 1-й группе и у 6,2% во 2-й группе. Наиболее часто выявлялись варианты BRCA1 c.5266dupC и BRCA1 c.5251C>T. PV в BRCA1,2 составили лишь 68,18% от всех PV, подтверждая необходимость анализа и других генов. Также в 1-й группе высокую встречаемость демонстрировали PV CHEK2 (4,8%) – значительно чаще, чем во 2-й (р = 0,0076). CHEK2 c.1100delC составил 57% среди PV гена CHEK2. В 20% случаев выявлялись варианты неопределенного клинического значения – VUS (англ. variants of uncertain significance).

Заключение. NGS позволяет обнаружить широкий спектр значимых генетических вариантов, однако, требует высокой квалификации для корректной интерпретации результатов.

1. Sedeta ET, Jobre B, Avezbakiyev B. Breast cancer: Global patterns of incidence, mortality, and trends. Am Soc Clin Oncol. 2023;41(16 Suppl.):10528. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.10528.

2. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО (ред.). Злокачественные ново­ образования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024. 256 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2024/08/zis-2023-elektronnaya-versiya.pdf.

3. Daly MB, Pal T, Maxwell KN, Churpek J, Kohlmann W, AlHilli Z et al. NCCN guidelines® insights: genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic, version 2.2024: featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Cancer Netw. 2023;21(10):1000–1010. https://doi.org/10.6004/jnccn.2023.0051.

4. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, Huang H, Lee KY, Na J et al. A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(5):440–451. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005936.

5. Dorling L, Carvalho S, Allen J, Gonzalez-Neira A, Luccarini C, Wahlstrom C et al. Breast cancer risk genes – association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med. 2021;384(5):428–439. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913948.

6. Buys SS, Sandbach JF, Gammon A, Patel G, Kidd J, Brown KL et al. A study of over 35,000 women with breast cancer tested with a 25‐gene panel of hereditary cancer genes. Cancer. 2017;123(10):1721–1730. https://doi.org/10.1002/cncr.30498.

7. Walsh T, Lee MK, Casadei S, Thornton AM, Stray SM, Pennil C et al. Detection of inherited mutations for breast and ovarian cancer using genomic capture and massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci. 2010;107(28):12629–12633. https://doi.org/10.1073/pnas.1007983107.

8. Sokolenko AP, Sokolova TN, Ni VI, Preobrazhenskaya EV, Iyevleva AG, Aleksakhina SN et al. Frequency and spectrum of founder and non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in a large series of Russian breast cancer and ovarian cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2020;184(1):229–235. https://doi.org/10.1007/s10549-020-05827-8.

9. Kechin A, Boyarskikh U, Barinov A, Tanas A, Kazakova S, Zhevlova A et al. A spectrum of BRCA1 and BRCA2 germline deleterious variants in ovarian cancer in Russia. Breast Cancer Res Treat. 2023;197(2):387–395. https://doi.org/10.1007/s10549-022-06782-2.

10. Семиглазов ВФ, Кривотько ПВ, Семиглазов ВВ, Дашян ГА, Палтуев РМ. Рекомендации для врачей по ведению пациентов с раком молочной железы. М.: Группа Ремедиум; 2017. 247 с. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/manager/files/RMG_2017_lite.pdf.

11. van Marcke C, Collard A, Vikkula M, Duhoux FP. Prevalence of pathogenic variants and variants of unknown significance in patients at high risk of breast cancer: A systematic review and meta-analysis of gene-panel data. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;132:138–144. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2018.09.009.

12. Francies FZ, Hull R, Khanyile R, Dlamini Z. Breast cancer in low-middle income countries: abnormality in splicing and lack of targeted treatment options. Am J Cancer Res. 2020;10(5):1568–1591. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32509398/.

13. Грушина ТИ, Орлов ИИ, Жаворонкова ВВ. Коррекция коморбидности как часть предреабилитации больных раком молочной железы. Вестник Новгородского государственного университета. Серия: Медицинские науки. 2022;(1):103–107. https://doi.org/10.34680/2076-8052.2022.1(126).103-107.

14. Sopik V. International variation in breast cancer incidence and mortality in young women. Breast Cancer Res Treat. 2021;186(2):497–507. https://doi.org/10.1007/s10549-020-06003-8.

15. Голотюк МА, Бережной АА, Казанцева НВ, Дорофеев АВ, Шевченко СА, Борзунов ИВ, Рожкова НИ. Клинико-диагностическая характеристика BRCA-ассоциированного рака молочной железы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2022;11(6):18–25. https://doi.org/10.17116/onkolog20221106118.

16. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DEC, Rosen B, Bradley L, Fan I et al. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin–cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst. 2006;98(23):1694–1706. https://doi.org/10.1093/jnci/djj465.

17. de Oliveira Ferreira C, Carneiro VCG, Araujo Mariz C. Germline mutations in BRCA1 and BRCA2 among Brazilian women with ovarian cancer treated in the Public Health System. BMC Cancer. 2024;24(1):499. https://doi.org/10.1186/s12885-024-12246-1.

18. Строганова АМ, Поспехова НИ, Головина ДА, Черепанова ИС, Дранко СЛ, Филиппова МГ. Анализ результатов многолетнего массового скрининга мутаций в генах BRCA1/2 у больных с различными типами злокачественных новообразований. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(6):297–308. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2022-6-6-297-308.

19. Гервас ПА, Молоков АЮ, Панферова ЕВ, Писарева ЛФ, Чердынцева НВ. Этнические аспекты наследственного рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2019;18(2):102–108. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2019-18-2-102-108.

20. Feszak S, Feszak IJ, Kluźniak W, Wokołorczyk D, Stempa K, Gliniewicz K et al. BRCA1 and BRCA2 Mutations in Polish Women with Ductal Carcinoma In Situ. Cancers. 2025;17(4):613. https://doi.org/10.3390/cancers17040613.

21. Cybulski C, Kluźniak W, Huzarski T, Wokołorczyk D, Kashyap A, Rusak B et al. The spectrum of mutations predisposing to familial breast cancer in Poland. Int J Cancer. 2019;145(12):3311–3320. https://doi.org/10.1002/ijc.32492.

22. Shumilova S, Danishevich A, Nikolaev S, Krasnov G, Ikonnikova A, Isaeva D et al. High-and Moderate-Risk Variants Among Breast Cancer Patients and Healthy Donors Enrolled in Multigene Panel Testing in a Population of Central Russia. Int J Mol Sci. 2024;25(23):12640. https://doi.org/10.3390/ijms252312640.

23. Peng Y, Liao J, He X, Zhou Y, Zhang L, Jia Y, Yang H. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in ovarian cancer patients from Yunnan Province in southwest China. Eur J Cancer Prev. 2025;34(3):231–240. https://doi.org/10.1097/CEJ.0000000000000931.

24. Kluz T, Jasiewicz A, Marczyk E, Jach R, Jakubowska A, Lubiński J, Narod SA, Gronwald J. Frequency of BRCA1 and BRCA2 causative founder variants in ovarian cancer patients in South-East Poland. Hered Cancer Clin Pract. 2018;16:6. https://doi.org/10.1186/s13053-018-0089-x.

25. Laitman Y, Friebel TM, Yannoukakos D, Fostira F, Konstantopoulou I, Figlioli G et al. The spectrum of BRCA1 and BRCA2 pathogenic sequence variants in Middle Eastern, North African, and South European countries. Hum Mutat. 2019;40(11):e1–e23. https://doi.org/10.1002/humu.23842.

26. Rebbeck TR, Friebel TM, Friedman E, Hamann U, Huo D, Kwong A et al. Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families with BRCA1 or BRCA2 mutations. Hum Mutat. 2018;39(5):593–620. https://doi.org/10.1002/humu.23406.

27. Pavlovica K, Irmejs A, Noukas M, Palover M, Kals M, Tonisson N et al. Spectrum and frequency of CHEK2 variants in breast cancer affected and general population in the Baltic states region, initial results and literature review. Eur J Med Genet. 2022;65(5):104477. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2022.104477.

28. Yadav S, Boddicker NJ, Na J, Polley EC, Hu C, Hart SN et al. Contralateral breast cancer risk among carriers of germline pathogenic variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2. J Clin Oncol. 2023;41(9):1703–1713. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01239.

29. Черемохин ДА, Дерябина СС, Бикбулатова ЭР, Кныш ОЕ, Кудрявцева ЕВ. Мутации гена CHEK2 и их роль в канцерогенезе молочной железы. Женское здоровье и репродукция. 2025;(1):27–35. Режим доступа: https://journalgynecology.ru/statyi/mutacii-gena-chek2-i-ih-rol-v-kancerogeneze-molochnoj-zhelezy.

30. Nasedkina TV, Gromyko OE, Emelyanova MA, Ignatova EO, Kazubskaya TP, Portnoi SM et al. Genotyping of BRCA1, BRCA2, and CHEK2 germline mutations in Russian breast cancer patients using diagnostic biochips. Mol Biol. 2014;48(2):243–250. https://doi.org/10.1134/S0026893314020149.

31. Boonen RACM, Wiegant WW, Celosse N, Vroling B, Heijl S, Kote-Jarai Z et al. Functional analysis identifies damaging CHEK2 missense variants associated with increased cancer risk. Cancer Res. 2022;82(4):615–631. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-1845.

32. Abdel-Razeq H, Tamimi F, Abujamous L, Abdel-Razeq R, Abunasser M, Edaily S et al. Rates of Variants of Uncertain Significance Among Patients With Breast Cancer Undergoing Genetic Testing: Regional Perspectives. Front Oncol. 2022;12:673094. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.673094.

33. de Moor JS, Gray SW, Mitchell SA, Klabunde CN, Freedman AN. Oncologist confidence in genomic testing and implications for using multimarker tumor panel tests in practice. JCO Precis Oncol. 2020;4:620–631. https://doi.org/10.1200/PO.19.00338.

34. Esterling L, Wijayatunge R, Brown K, Morris B, Hughes E, Pruss D et al. Impact of a Cancer Gene Variant Reclassification Program Over a 20-Year Period. JCO Precis Oncol. 2020;4:944–954. https://doi.org/10.1200/PO.20.00020.

35. Abdel-Razeq H, Abujamous L, Al-Azzam K, Abu-Fares H, Bani Hani H, Alkyam M et al. Guideline-Based, Multi-Gene Panel Germline Genetic Testing for at-Risk Patients with Breast Cancer. Breast Cancer. 2023;15:1–10. https://doi.org/10.2147/BCTT.S394092.

36. Samadder NJ, Riegert-Johnson D, Boardman L, Rhodes D, Wick M, Okuno S et al. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients With Hereditary Cancer Syndrome. JAMA Oncol. 2021;7(2):230–237. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.6252.

37. Sokolenko AP, Iyevleva AG, Mitiushkina NV, Suspitsin EN, Preobrazhenskaya EV, Kuligina ES et al Hereditary breast-ovarian cancer syndrome in Russia. Acta Naturae. 2010;2(4):31–35. https://doi.org/10.32607/20758251-2010-2-4-31-35.

38. Батенева ЕИ, Филиппова МГ, Тюляндина АС, Мещеряков АА, Жорданиа КИ, Грицай АН, и др. Высокая частота мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN, BLM у больных раком яичников в российской популяции. Опухоли женской репродуктивной системы. 2014;(4):51–56. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2014-0-4-51-56.