Возможности таргетной терапии метастатического колоректального рака с гиперэкспрессией HER2: клинический случай

В условиях персонализированного подхода к лекарственному лечению онкологических заболеваний и увеличения возможностей молекулярно-генетической диагностики возрастают и возможности терапевтического воздействия на различные биологические мишени в опухолевой ткани. Мембранный белок HER2 играет значимую роль в онкогенезе и в течение длительного времени является одной из стандартных терапевтических мишеней в таргетной терапии рака молочной железы и рака желудка. С учетом данных о наличии гиперэкспрессии HER2 в 5% опухолей прямой и ободочной кишки таргетная антиHER2-терапия постепенно входит в стандарты лекарственного лечения подгруппы больных колоректальным раком, в особенности пациентов с «диким типом» генов RAS, выработавших резистентность к анти-EGFR-таргетной терапии. Согласно данным ряда исследований, частота объективных ответов, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость в вышеуказанной популяции пациентов соответствуют или же превышает аналогичные показатели при применении таргетной анти-BRAF-терапии у больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) с наличием мутации в гене BRAF, а также иммунотерапии у пациентов с выявленной микросателлитной нестабильностью в опухолевых клетках. В то же время в литературе нет однозначных данных о целесообразности применения анти-HER2-терапии у больных мКРР с наличием мутаций в генах семейства RAS. В данной статье представлен клинический случай достижения длительного объективного ответа на анти-HER2-таргетную терапию у больной метастатическим колоректальным раком с наличием мутации в гене KRAS и выявлением гиперэкспрессии HER2 в 40% опухолевых клеток на фоне исчерпания других опций лекарственного лечения.

химиотерапия, таргетная терапия, трастузумаб, колоректальный рак, HER2

1. Каприн А.Д., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). P. 250. Режим доступа: http://www.oncology.ru/service/statistics/malignant_tumors/2017.pdf

2. Rakha E.A. et al. Updated UK Recommendations for HER2 assessment in breast cancer. Journal of Clinical Pathology. 2015;68(2):93–99. doi: 10.1136/jclinpath-2014-202571.

3. Rüschoff J. et al. HER2 testing in gastric cancer: a practical approach. Modern Pathology. 2012;25(5):637–650. Available at: https://www.nature.com/articles/modpathol2011198.

4. Kim E.K. et al. The frequency and clinical impact of HER2 alterations in lung adenocarcinoma. PLoS ONE. 2017;12(2):e0171280. doi: 10.1371/journal.pone.0171280.

5. Schwartz R.S., Erban J.K. Timing of Metastasis in Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2017;376(25):2486–2488. doi: 10.1056/NEJMcibr1701388.

6. Liang J. et al. Clinicopathological and prognostic significance of HER2 overexpression in gastric cancer: a meta-analysis of the literature. Tumor Biol. 2014;35(5):4849–4858. Available at: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13277-014-1636-3.

7. Ettl T. et al. Loss of PTEN is associated with elevated EGFR and HER2 expression and worse prognosis in salivary gland cancer. British Journal of Cancer. 2012;106(4):719–726. Available at: https://www.nature.com/articles/bjc2011605.

8. McKay J.A. et al. c-erb B-2 is not a major factor in the development of colorectal cancer. Br J Cancer. 2002;86(4):568–573. Available at: https://www.nature.com/articles/6600127.

9. Song Z. et al. Immunohistochemical results of HER2/neu protein expression assessed by rabbit monoclonal antibodies SP3 and 4B5 in colorectal carcinomas. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(7):4454–4460. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/25120833/

10. Bufill J.A. Colorectal Cancer: Evidence for Distinct Genetic Categories Based on Proximal or Distal Tumor Location. Ann Intern Med. 1990;113(10):779. doi: 10.7326/0003-4819-113-10-779.

11. Marshall J. et al. Molecular variances between rectal and left-sided colon cancers. JCO. 2017;35(4_suppl.):522–522. doi: 10.1200/JCO.2017.35.4_suppl.522.

12. Bertotti A. et al. A Molecularly Annotated Platform of Patient-Derived Xenografts («Xenopatients») Identifies HER2 as an Effective Therapeutic Target in CetuximabResistant Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2011;1(6):508–523. doi: 10.1158/2159-8290.CD-11-0109.

13. Richman S.D. et al. HER2 overexpression and amplification as a potential therapeutic target in colorectal cancer: analysis of 3256 patients enrolled in the QUASAR, FOCUS and PICCOLO colorectal cancer trials. The Journal of Pathology. 2016;238(4):562–570. Available at: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/path.4679.

14. Valtorta E. et al. Assessment of a HER2 scoring system for colorectal cancer: results from a validation study. Mod Pathol. 2015;28(11):1481–1491. doi: 10.1038/modpathol.2015.98.

15. Conradi L.-C. et al. Frequency of HER-2 Positivity in Rectal Cancer and Prognosis. The American Journal of Surgical Pathology. 2013;37(4):522. doi: 10.1097/PAS.0b013e318272ff4d.

16. Osako T. et al. Immunohistochemical Study of c-erbB-2 Protein in Colorectal Cancer and the Correlation with Patient Survival. OCL. 1998;55(6):548–555. doi: 10.1159/000011911.

17. Kapitanovic S. et al. The expression of p185(HER-2/neu) correlates with the stage of disease and survival in colorectal cancer. Gastroenterology. 1997;112(4):1103–1113. Available at: https://www.draganprimorac.com/wp-content/uploads/2012/08/Theexpression-of-HER2-neu-gene-Gastroenterology-1997.pdf.

18. Sartore-Bianchi A. et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatmentrefractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2016;17(6):738–746. Available at: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1470204516001509.

19. Hainsworth J.D. et al. Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. Journal of Clinical Oncology. 2018;(36):536–544. doi: 10.1200/JCO.2017.75.3780.

20. Ramanathan R.K. et al. Low overexpression of HER-2/PPPNeu in advanced colorectal cancer limits the usefulness of trastuzumab (Herceptin®) and irinotecan as therapy. A phase II trial. Cancer investigation. 2004;22(6):858–865. Available at: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1081/CNV-200039645.

21. Rubinson D.A. et al. Multi-drug inhibition of the HER pathway in metastatic colorectal cancer: Results of a phase I study of pertuzumab plus cetuximab in cetuximab-refractory patients. Invest New Drugs. 2014;32(1):113–122. Available at: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10637-013-9956-5.

22. Clark J., Niedzwiecki D., Hollis D. Phase-II trial of 5-fluororuacil (5-FU), leucovorin (LV), oxaliplatin (Ox), and trastuzamab (T) for patients with metastatic colorectal cancer (CRC) refractory to initial therapy. Onkologie. 2003;23:13–46.

23. Siena S. et al. HER2 amplification as a ‘molecular bait’ for trastuzumab-emtansine (T-DM1) precision chemotherapy to overcome antiHER2 resistance in HER2 positive metastatic colorectal cancer: The HERACLES-RESCUE trial. JCO. 2016;34(4_suppl.):TPS774–TPS774. doi: 10.1200/jco.2016.34.4_suppl.tps774.

24. Strickler J.H. et al. A phase II, open label study of tucatinib (ONT-380) combined with trastuzumab in patients with HER2+ metastatic colorectal cancer (mCRC)(MOUNTAINEER). JCO. 2017;35(15_suppl.):TPS3624–TPS3624. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS3624.

25. Diaz L.A. et al. Pembrolizumab therapy for microsatellite instability high (MSI-H) colorectal cancer (CRC) and non-CRC. JCO. 2017;35(15_suppl.):3071–3071. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3071.

26. Overman M.J. et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. The Lancet Oncology. 2017;18(9):1182–1191. Available at: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1470204517304229.

27. Corcoran R.B. et al. Combined BRAF, EGFR, and MEK Inhibition in Patients with BRAFV600EMutant Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2018;8(4):428–443. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1226.

28. Kopetz S. et al. Phase II Pilot Study of Vemurafenib in Patients With Metastatic BRAF-Mutated Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(34):4032–4038. doi: 10.1200/JCO.2015.63.2497.

29. Gelsomino F., Barbolini M., Spallanzani A., Pugliese G., Cascinu S. The evolving role of microsatellite instability in colorectal cancer: A review. Cancer Treat Rev. 2016;(51):19-26. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.10.005.

30. Brim H., Mokarram P., Naghibalhossaini F., Saberi-Firoozi M., Al-Mandhari M., Al-Mawaly K., et al. Impact of BRAF, MLH1 on the incidence of microsatellite instability high colorectal cancer in populations based study. Mol Cancer. 200821;7:68. doi: 10.1186/1476-4598-7-68.