Оправданно ли продление адъювантной гормонотерапии рака молочной железы?

Практически всем пациентам с эстроген-рецептор-позитивным (ER+) первичным раком молочной железы (РМЖ) рекомендуется проведение адъювантной гормонотерапии с целью подавления роста опухоли, стимулируемого эстрогенами. Пятилетняя терапия тамоксифеном снижает смертность от РМЖ на 30%, а при лечении ингибиторами ароматазы постменопаузальных женщин снижение составляет до 40%. После 5 лет терапии возможны отдаленные рецидивы, риск появления которых может быть снижен в результате увеличения продолжительности адъювантной гормонотерапии. На популяционном уровне регистрируются умеренные и иногда токсические эффекты от лечения, поэтому для современной клинической практики крайне важно выявлять пациентов, у которых риск рецидива в первые 5 лет настолько мал, что терапию на этот период можно без опасений отменить, а также тех, у кого риск рецидива достаточно высок, что служит поводом для проведения более длительного лечения. В настоящее время клиническими исследованиями представлено мало данных, касающихся второй проблемы. Последние исследования EBCTCG показали неизменное наличие риска рецидива в течение 5–20 лет у всех групп пациентов. Однако уровень риска варьирует в зависимости от размера опухоли и статуса лимфатических узлов. Степень злокачественности (G) и индекс пролиферации (Ki67), дополняющие сведения о TN-стадии, демонстрируют высокую корреляцию между собой. Только пациенты с низкой степенью злокачественности pT1N0 имеют достаточно низкую частоту отдаленного рецидивирования, что позволяет отнести их к группе очень низкого риска. Доказано, что прогностические молекулярные сигнатуры являются клинически значимыми (в дополнение клинико-патоморфологическим особенностям опухоли) для определения пациентов с крайне низким риском рецидива, которые могут безопасно избежать химиотерапии. В клинических испытаниях адъювантной гормонотерапии с длительным (до 20 лет) периодом наблюдения отмечено отсроченное (свыше 5 лет) возникновение рецидива ER+ РМЖ. Основываясь на этих наблюдениях, ряд исследователей предлагает более продолжительную (более 5-летнего стандарта) гормонотерапию.

1. Pagani O., Prudence A., Gini F., Walley A., Giuseppe Viale G., Colleoni M. et al. ScD14 for the SOFT and TEXT Investigators and International Breast Cancer Study Group. Absolute Improvements in Freedom From Distant Recurrence to Tailor Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women: Results From TEXT and SOFT. J Clin Oncol. 2020;38(12):1293–1303. doi: 10.1200/JCO.18.01967.

2. Pagani O., Regan M., Walley B., Fleming G., Colleoni M., Láng I. et al. TEXT and SOFT Investigators; International Breast Cancer Study Group. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2014;371(2):107–118. doi: 10.1056/NEJMoa1404037.

3. Zhang X.H.-F., Giuliano M., Trivedi M., Schiff R., Osborne C. Metastasis dormancy in estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(23):6389–6397. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0838.

4. Colleoni M., Sun Z., Price K., Karlsson P., Forbes J., Thürlimann B. et al. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer during 24 years of follow-up: results from the international breast cancer study group trials I to V. J Clin Oncol. 2016;34(9):927–935. doi: 10.1200/JCO.2015.62.3504.

5. Fisher B., Dignam J., Bryant J., Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2001;93(9):684–690. doi: 10.1093/jnci/93.9.684.

6. Gray R., Rea D., Handley K., Bowden K., Perry S., Earl Ph. et al. aTTom: longterm effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2013;31:5–5. doi: 10.1200/jco.2013.31.18_suppl.5.

7. Davies C., Pan H., Godwin J. et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805–816. doi: 10.1016/S01406736(12)61963-1.

8. Davies C., Godwin J., Gray R., Clarke M., Cutter D. et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011;378(9793):771–784. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60993-8.

9. Schiavon G., Smith I. Status of adjuvant endocrine therapy for breast cancer. Breast Cancer Res. 2014;16(2):206. doi: 10.1186/bcr3636.

10. Stewart H., Prescott R., Forrest A. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst. 2001;93(6):456–462. doi: 10.1093/jnci/93.6.456.

11. Tormey D., Gray R., Falkson H. Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J Natl Cancer Inst. 1996;88(24):1828– 1833. doi: 10.1093/jnci/88.24.1828.

12. Kim H.A., Lee J.W., Nam S.J., Park B.W., Im S.A., Lee E.S. et al. Korean Breast Cancer Study Group. Adding ovarian suppression to tamoxifen for premenopausal breast cancer: A randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2020;38(5):434–443. doi: 10.1200/JCO.19.00126.

13. Goss P., Ingle J., Martino S., Robert N.J., Muss H.B., Livingston R.B. et al. Impact of premenopausal status at breast cancer diagnosis in women entered on the placebo-controlled NCIC CTG MA17 trial of extended adjuvant letrozole. Ann Oncol. 2013;24(2):355–361. doi: 10.1093/annonc/mds330.

14. Goss P., Ingle J., Martino S., Robert N., Muss H., Piccart M. et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003;349(19):1793–1802. doi: 10.1056/NEJMoa032312.

15. Mamounas E., Bandos H., Lembersky B.C., Geyer C.E., Fehrenbacher L., Graham M.L. et al. Abstract S1-05: A randomized, double-blinded, placebocontrolled clinical trial of extended adjuvant endocrine therapy (tx) with letrozole (L) in postmenopausal women with hormone-receptor (+) breast cancer (BC) who have completed previous adjuvant tx with an aromatase inhibitor (AI): Results from NRG Oncology/NSABP B-42. Cancer Research. 2017;77:S1–05. doi: 10.1158/1538-7445.SABCS16-S1-05.

16. Kennecke H., Olivotto I., Speers C., Norris B., Chia S., Bryce C., Gelmon K. Late risk of relapse and mortality among postmenopausal women with estrogen responsive early breast cancer after 5 years of tamoxifen. Ann Oncol. 2007;18(1):45–51. doi: 10.1093/annonc/mdl334.

17. Mamounas E., Jeong J., Wickerham D., Smith R., Ganz P., Land S. et al. Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol. 2008;26(12):1965–1971. doi: 10.1200/JCO.2007.14.0228.

18. Jakesz R., Greil R., Gnant M., Schmid M., Kwasny W., Kubista E. et al. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst. 2007;99(24):1845–1853. doi: 10.1093/jnci/djm246.

19. Blok E., Kroep J., Meershoek-Klein Kranenbarg E., Duijm-de Carpentier M., Putter H., van den Bosch J. et al. Optimal duration of extended adjuvant endocrine therapy for early breast cancer; results of the IDEAL trial (BOOG 2006–05). J Natl Cancer Inst. 2017;110(1). doi: 10.1093/jnci/djx134.

20. Jakesz R., Greil R., Gnant M., Schmid M., Kwasny W., Kubista E. et al. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst. 2007;99(24):1845–1853. doi: 10.1093/jnci/djm246.

21. Colleoni M., Luo W., Karlsson P., Chirgwin J., Aebi S., Jerusalem G. et al. Extended adjuvant intermittent letrozole versus continuous letrozole in postmenopausal women with breast cancer (SOLE): a multicentre, openlabel, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):127–138. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30715-5.

22. Goss P., Ingle J., Pritchard K., Robert N.J., Muss H., Gralow J. et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engl J Med. 2016;375:209–219. doi: 10.1056/NEJMoa1604700.

23. Esserman L., Moore D., Tsing P., Chu P.W., Yau C., Ozanne E. et al. Biologic markers determine both the risk and the timing of recurrence in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;129(2):607–616. doi: 10.1007/s10549-011-1564-5.

24. Filipits M., Nielsen T., Rudas M., Greil R., Stöger H., Jakesz R. et al. The PAM50 risk-of-recurrence score predicts risk for late distant recurrence after endocrine therapy in postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer. Clin Cancer Res. 2014;20(5):1298–1305. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1845.

25. Dubsky P., Brase J., Jakesz R., Rudas M., Singer C., Greil R. et al. The EndoPredict score provides prognostic information on late distant metastases in ER+/HER2- breast cancer patients. Br J Cancer. 2013;109(12):2959–2964. doi: 10.1038/bjc.2013.671.

26. Sgroi D., Carney E., Zarrella E., Steffel L., Binns S.N., Finkelstein D.M. et al. Prediction of late disease recurrence and extended adjuvant letrozole benefit by the HOXB13/IL17BR biomarker. J Natl Cancer Inst. 2013;105(14):1036–1042. doi: 10.1093/jnci/djt146.

27. Sestak I., Dowsett M., Zabaglo L. et al. Factors predicting late recurrence for estrogen receptor-positive breast cancer. Journal of National Cancer Institite. 2013;105(19):1504–1511. doi: 10.1093/jnci/djt244.

28. Wolmark N., Mamounas E., Baehner F., Butler S., Tang G., Jamshidian F. et al. Prognostic Impact of the Combination of Recurrence Score and Quantitative Estrogen Receptor Expression (ESR1) on Predicting Late Distant Recurrence Risk in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer After 5 Years of Tamoxifen: Results From NRG Oncology/National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-28 and B-14. J Clin Oncol. 2016;34(20):2350–2358. doi: 10.1200/JCO.2015.62.6630.

29. Sestak I. Identifying Biomarkers to Select Patients with Early Breast Cancer Suitable for Extended Adjuvant Endocrine Therapy. Breast Care (Basel). 2017;12(3):146–151. doi: 10.1159/000477795.

30. Xiao-Jun M., Salunga R., Dahiya S., Wang W., Carney E., Durbecq V. et al. A five-gene molecular grade index and HOXB13.IL17BR are complementary prognostic factors in early stage breast cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(9):2601–2608. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-5026.

31. Curigliano G., Burstein H., Winer E., Gnant M., Dubsky P., Loibl S. et al. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the primary therapy of early breast cancer 2017. Ann Oncol. 2017;28(8):1700–1712. doi: 10.1093/annonc/mdx308.

32. Kwon J., Pansegrau G., Nourmoussavi M., Hammond G., Carey M. Costs and Benefits of Extended Endocrine Strategies for Premenopausal Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(8):1015–1021. doi: 10.6004/jnccn.2017.0136.

33. Delea T., Karnon J., Smith R., Johnston S., Brandman J., Sung J., Gross P. Costeffectiveness of extended adjuvant letrozole therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen therapy in postmenopausal women with early-stage breast cancer. Am J Manag Care. 2006;12(7):374–386. Available at: https://www.ajmc.com/journals/issue/2006/2006-07-vol12-n7/jul06-2332p374-386?p=3.

34. Erman A., Nugent A., Amir E., Coyte P.C. Cost-effectiveness analysis of extended adjuvant endocrine therapy in the treatment of post-menopausal women with hormone receptor positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2014;145(2):267–279. doi: 10.1007/s10549-014-2950-6.

35. Amir E., Seruga B., Niraula S., Carlsson L., Ocaña A. Toxicity of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2011;103(17):1299–1309. doi: 10.1093/jnci/djr242.

36. Gomis R., Gawrzak S. Tumor cell dormancy. Mol Oncol. 2017;11(1):62–78. doi: 10.1016/j.molonc.2016.09.009.

37. Mc Cartney A., Di Leo A. Estimating of magnitude of clinical benefit of chemotherapy in patients with early ER positive, HER2-negative breast cancer. The Breast. 2019:44:S11. doi: 10.1016/S0960-9776(19)30094-3.

38. Peyman H., Volker Z., Kyvernitakis J., Bauer M., Haas G., Schmidt N., Kostev K. Persistence in patients with breast cancer treated with tamoxifen or aromatase inhibitors: A retrospective database analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;138(1):185–191. doi: 10.1007/s10549-013-2417-1.

39. Chirgwin J., Giobbie-Hurder A., Coates A., Price K., Ejlertsen B., Debled M. et al. Treatment Adherence and Its Impact on Disease-Free Survival in the Breast International Group 1-98 Trial of Tamoxifen and Letrozole, Alone and in Sequence. J Clin Oncol. 2016;34(21):2452–2459. doi: 10.1200/JCO.2015.63.8619.

40. Hershman D., Kushi L., Shao T., Buono D., Kershenbaum A., Tsai W. et al. Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769 early-stage breast cancer patients. J Clin Oncol. 2010;28(27):4120–4128. doi: 10.1200/JCO.2009.25.9655.

41. Nabieva N., Kellner S., Fehm T., Häberle L., de Waal J., Rezai M. et al. Fasching P. Influence of patient and tumor characteristics on early therapy persistence with letrozole in postmenopausal women with early breast cancer: results of the prospective Evaluate-TM study with 3941 patients. Ann Oncol. 2018;29(1):186–192. doi: 10.1093/annonc/mdx630.