Современная антиандрогенная терапия пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы без метастазов

Распространенность рака предстательной железы продолжает повсеместно увеличиваться. Эффективность андроген-депривационной терапии распространенного рака предстательной железы имеет ограничение во времени, после чего формируется резистентность к кастрации и прогрессирование заболевания. У части пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы отсутствуют метастазы (по данным стандартных методов визуализации). Основной целью лечения этих пациентов является пролонгирование времени до формирования метастаза. В статье представлен обзор современных представлений о молекулярных механизмах, лежащих в основе ингибирования андроген-рецепторной сигнализации при применении энзалутамида – антагониста андрогенных рецепторов второго поколения, а также результатов клинических исследований его эффективности и безопасности при кастрационно-резистентном раке предстательной железы без метастазов. Определено, что энзалутамид стимулирует экспрессию нового класса генов, которые не регулируются дигидротестостероном. Установлено, что, помимо ингибирования андрогенных рецепторов, энзалутамид может выступать в роли частичного транскрипционного агониста. Показано, что терапия энзалутамида обуславливает снижение риска прогрессирования опухолевого процесса и смерти у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и хорошо переносится. Лечение этим препаратом увеличивает время до появления метастазов, до необходимости первого применения последующей противоопухолевой терапии и период до прогрессирования уровня простатического специфического антигена. Исследование механизмов, индуцируемых энзалутамидом, – ингибирования роста клеток рака предстательной железы и активации генов, способствующих развитию рака с помощью энзалутамид-связанного андрогенного рецептора, может способствовать уточнению возможных путей формирования резистентности к этому препарату и возможностей ее преодоления при комбинированной терапии.

1. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Крашенинников А.А., Сафронова Е.Ю., Сергиенко С.А., Калпинский А.С. и др. Методы диагностики и лечения олигометастазов у больных раком предстательной железы с прогрессированием заболевания после проведенного радикального лечения. Онкоурология. 2016;12(2):64–73. doi: 10.17650/1726-9776-2016-12-2-64-73.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Состояние онкологиче­ ской помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. 236 с. Available at: http://www.oncology.ru/service/statistics/condition/2018.pdf.

3. Cornford P., Bellmunt J., Bolla M., Briers E., De Santis M., Gross T. et al. EAUESTRO-SIOG guidelines on Prostate Cancer. Part II: treatment of relapsing, metastatic, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2017;71(4):630–642. doi: 10.1016/j.eururo.2016.08.002.

4. Nuhn P., De Bono J.S., Fizazi K., Freedland S.J., Grilli M., Kantoff P.W. et al. Update on systemic prostate cancer therapies: management of metastatic castration-resistant prostate cancer in the era of precision oncology. Eur Urol. 2019;75(1):88–99. doi: 10.1016/j.eururo.2018.03.028.

5. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E., Loriot Y., Sternberg C.N., Higano C.S. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014;371(5):424–433. doi: 10.1056/NEJMoa1405095.

6. Afshar M., Evison F., James N.D., Patel P. Shifting paradigms in the estima tion of survival for castration-resistant prostate cancer: a tertiary academic center experience. Urol Oncol. 2015;33(8):338.e1-7. doi: 10.1016/j.urolonc.2015.05.003.

7. Smith M.R., Cook R., Lee K.A., Nelson J.B. Disease and host characteristics as predictors of time to first bone metastasis and death in men with progressive castration-resistant nonmetastatic prostate cancer. Cancer. 2011;117(10):2077–2085. doi: 10.1002/cncr.25762.

8. Smith M.R., Saad F., Oudard S., Shore N., Fizazi K., Sieber P. et al. Denosumab and bone metastasis-free survival in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analyses by baseline prostate-specific antigen doubling time. J Clin Oncol. 2013;31(30):3800– 3806. doi: 10.1200/JCO.2012.44.6716.

9. Xie W., Regan M.M., Buyse M., Halabi S., Kantoff P.W., Sartor O. et al. Metastasis-free survival is a strong surrogate of overall survival in localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2017;35(27):3097–3104. doi: 10.1200/JCO.2017.73.9987.

10. Lodde M., Lacombe L., Fradet Y. Salvage therapy with bicalutamide 150 mg in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer. Urology. 2010;76(5):1189–1193. doi: 10.1016/j.urology.2009.12.057.

11. Suzuki H., Okihara K., Miyake H., Fujisawa M., Miyoshi S., Matsumoto T. et al. Alternative nonsteroidal antiandrogen therapy for advanced prostate cancer that relapsed after initial maximum androgen blockade. J Urol. 2008;180(3):921–927. doi: 10.1016/j.juro.2008.05.045.

12. Heidegger I., Brandt M.P., Heck M.M. Treatment of non-mestastatic castration resistant prostate cancer in 2020: What is the best? Urol Oncol. 2020;38(4):129–136. doi: 10.1016/j.urolonc.2019.11.007.

13. Culig Z., Bartsch G., Hobisch A. Antiandrogens in prostate cancer endocrine therapy. Curr Cancer Drug Targets. 2004;4(5):455–461. doi: 10.2174/1568009043332925.

14. Bambury R.M., Rathkopf D.E. Novel and next-generation androgen receptordirected therapies for prostate cancer: Beyond abiraterone and enzalutamide. Urol Oncol. 2016;34(8):348–355. doi: 10.1016/j.urolonc.2015.05.025.

15. Guerrero J., Alfaro I.E., Gómez F., Protter A.A., Bernales S. Enzalutamide, an androgen receptor signaling inhibitor, induces tumor regression in a mouse model of castration-resistant prostate cancer. Prostate. 2013;73(12):1291–1305. doi: 10.1002/pros.22674.

16. Efstathiou E., Titus M., Wen S., Hoang A., Karlou M., Ashe R. et al. Molecular characterization of enzalutamide-treated bone metastatic castrationresistant prostate cancer. Eur Urol. 2015;67(1):53–60. doi: 10.1016/j.eururo.2014.05.005.

17. Tran C., Ouk S., Clegg N.J., Chen Y., Watson P.A., Arora V. et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science. 2009;324(5928):787–790. doi: 10.1126/science.1168175.

18. Leibowitz-Amit R., Joshua A.M. Targeting the androgen receptor in the management of castration-resistant prostate cancer: rationale, progress, and future directions. Curr Oncol. 2012;19(3 Suppl.):22–31. doi: 10.3747/ co.19.1281.

19. Zhang T., Zhu J., George D.J., Armstrong A.J. Enzalutamide versus abiraterone acetate for the treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(4):473–485. doi: 10.1517/14656566.2015.995090.

20. Yuan X., Cai C., Chen S., Chen S., Yu Z., Balk S.P. Androgen receptor functions in castration-resistant prostate cancer and mechanisms of resistance to new agents targeting the androgen axis. Oncogene. 2014;33(22):2815–2825. doi: 10.1038/onc.2013.235.

21. Watson P.A., Arora V.K., Sawyers C.L. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nat Rev Cancer. 2015;15(12):701–711. doi: 10.1038/nrc4016.

22. Chen Z., Lan X., Thomas-Ahner J.M., Wu D., Liu X., Ye Z. et al. Agonist and antagonist switch DNA motifs recognized by human androgen receptor in prostate cancer. EMBO J. 2015;34(4):502–516. doi: 10.15252/embj.201490306.

23. Yuan F., Hankey W., Wu D., Wang H., Somarelli J., Armstrong A.J. et al. Molecular determinants for enzalutamide-induced transcription in prostate cancer. Nucleic Acids Res. 2019;47(19):10104–10114. doi: 10.1093/nar/gkz790.

24. Arora V.K., Schenkein E., Murali R., Subudhi S.K., Wongvipat J., Balbas M.D. et al. Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgen receptor blockade. Cell. 2013;155(6):1309–1322. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.012.

25. Isikbay M., Otto K., Kregel S., Kach J., Cai Y., Vander Griend D.J. et al. Glucocorticoid receptor activity contributes to resistance to androgen-targeted therapy in prostate cancer. Horm Cancer. 2014;5(2):72–89. doi: 10.1007/s12672-014-0173-2.

26. Cramer S.L., Saha A., Liu J., Tadi S., Tiziani S., Yan W. et al. Systemic depletion of L-cyst(e)ine with cyst(e)inase increases reactive oxygen species and suppresses tumor growth. Nat Med. 2017;23(1):120–127. doi: 10.1038/nm.4232.

27. Ji X., Qian J., Rahman S.M.J., Siska P.J., Zou Y., Harris B.K. et al. xCT (SLC7A11)-mediated metabolic reprogramming promotes non-small cell lung cancer progression. Oncogene. 2018;37(36):5007–5019. doi: 10.1038/s41388-018-0307-z.

28. Alessandrini F., Pezze L., Ciribilli Y. LAMPs: Shedding light on cancer biology. Semin Oncol. 2017;44(4):239–253. doi: 10.1053/j.seminoncol.2017.10.013.

29. Penson D.F., Armstrong A.J., Concepcion R., Agarwal N., Olsson C., Karsh L. et al. Enzalutamide versus bicalutamide in castration-resistant prostate cancer: the STRIVE Trial. J Clin Oncol. 2016;34(18):2098–2106. doi: 10.1200/JCO.2015.64.9285.

30. Hussain M., Fizazi K., Saad F., Rathenborg P., Shore N., Ferreira U. et al. Enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2018;378(26):2465–2474. doi: 10.1056/NEJMoa1800536.