Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: новые подходы к оптимизации фармакотерапии

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются базисными лекарственными средствами при индукции и поддержании ремиссии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Применение ИПП в большинстве случаев оказывается высокоэффективным в заживлении эрозивных повреждений слизистой пищевода, а также в купировании симптоматики заболевания. Однако по данным литературы частота случаев клинической неэффективности ИПП, выражающейся частичным или полным сохранением имеющихся симптомов на фоне приема стандартных доз ИПП, составляет от 10 до 40%. Оптимизация терапии ГЭРБ у пациентов, рефрактерных к терапии ИПП, является трудной задачей. В большинстве случаев экспертами предлагаются увеличение дозы/ кратности приема ИПП, переход на прием CYP2C19-независимых ИПП (рабепразол, эзомепразол, декслансопразол), добавление эзофагопротектора или прокинетика к терапии. Вместе с тем у ряда пациентов эти рекомендации имеют ограниченный эффект, что открывает перспективы поиска новых решений, связанных с оптимизацией терапии ГЭРБ. На настоящий момент появляется все больше данных о релевантности роли нарушения цитопротективных и барьерных свойств слизистой оболочки пищевода в генезе ГЭРБ и формировании рефрактерности. Межклеточные контакты обеспечивают целостность барьерной функции слизистой оболочки пищевода в целях ее протекции от различных экзогенных внутрипросветных веществ, обладающих детергентными свойствами. Кислотно-пептическая атака у пациентов с ГЭРБ приводит к альтерации экспрессии ряда белков плотных контактов эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода. Последнее приводит к повышению проницаемости слизистой, что способствует проникновению ионов водорода и других веществ в подслизистый слой, где они стимулируют терминали нервных волокон, играя роль в  индукции и  персистировании симптоматики заболевания. Вышеперечисленные данные актуализировали изучение эффективности цитопротективных препаратов, тропных к ЖКТ, в рамках комплексной терапии ГЭРБ. 

1. Маев И.В., Бусарова Г.А., Андреев Д.Н. Болезни пищевода. М.: ГЭОТАРМедиа; 2019. 648 с. Режим доступа: https://medknigaservis.ru/wp-content/uploads/2019/01/NF0012672.pdf.

2. Pandit S., Boktor M., Alexander J.S., Becker F., Morris J. Gastroesophageal Reflux Disease: A Clinical Overview for Primary Care Physicians. Pathophysiology. 2018;25(1):1–11. doi: 10.1016/j.pathophys.2017.09.001.

3. Ofman J.J. The Economic and Quality-of-Life Impact of Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol. 2003;98(3 Suppl.):S8– S14. doi: 10.1016/s0002-9270(03)00010-8.

4. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Зайратьянц О.В. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70–97. doi: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97.

5. Маев И.В., Юренев Г.Л., Вьючнова Е.С., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Парцваниа-Виноградова Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 80 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/ru/book/ISBN9785970446744.html.

6. Savarino E., Marabotto E., Bodini G., Pellegatta G., Coppo C., Giambruno E. et al. Epidemiology and Natural History of Gastroesophageal Reflux Disease. Minerva Gastroenterol Dietol. 2017;63(3):175–183. doi: 10.23736/S1121-421X.17.02383-2.

7. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P., Dent J., Jones R. The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global EvidenceBased Consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101(8):1900–1920. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x.

8. Havemann B.D., Henderson C.A., El-Serag H.B. The Association between Gastro-Oesophageal Reflux Disease and Asthma: A Systematic Review. Gut. 2007;56(12):1654–1664. doi: 10.1136/gut.2007.122465.

9. Huang C., Liu Y., Shi G. A Systematic Review with Meta-Analysis of Gastroesophageal Reflux Disease and Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. BMC Pulm Med. 2020;20(1):2. doi: 10.1186/s12890-019-1027-z.

10. Wu Z.H., Yang X.P., Niu X., Xiao X.Y., Chen X. The Relationship between Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome and Gastroesophageal Reflux Disease: A Meta-Analysis. Sleep Breath. 2019;23(2):389–397. doi: 10.1007/s11325-018-1691-x.

11. Maleki I., Masoudzadeh A., Khalilian A., Daheshpour E. Quality of Life in Patients with Gastroesophageal Reflux Disease in an Iranian Population. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2013;6(2):96–100. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4017503/.

12. Gorczyca R., Pardak P., Pękala A., Filip R. Impact of Gastroesophageal Reflux Disease on the Quality of Life of Polish Patients. World J Clin Cases. 2019;7(12):1421–1429. doi: 10.12998/wjcc.v7.i12.1421.

13. Cook M.B., Corley D.A., Murray L.J., Liao L.M., Kamangar F., Ye W. et al. Gastroesophageal Reflux in Relation to Adenocarcinomas of the Esophagus: A Pooled Analysis from the Barrett’s and Esophageal Adenocarcinoma Consortium (BEACON). PLoS One. 2014;9(7):e103508. doi: 10.1371/journal.pone.0103508.

14. Eusebi L.H., Cirota G.G., Zagari R.M., Ford A.C. Global Prevalence of Barrett’s Oesophagus and Oesophageal Cancer in Individuals with GastroOesophageal Reflux: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gut. 2021;70(3):456–463. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321365.

15. Chatila A.T., Nguyen M.T.T., Krill T., Roark R., Bilal M., Reep G. Natural History, Pathophysiology and Evaluation of Gastroesophageal Reflux Disease. Dis Mon. 2020;66(1):100848. doi: 10.1016/j.disamonth.2019.02.001.

16. El-Serag H.B., Sweet S., Winchester C.C., Dent J. Update on the Epidemiology of Gastro-Oesophageal Reflux Disease: A Systematic Review. Gut. 2014;63(6):871–880. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304269.

17. Nirwan J.S., Hasan S.S., Babar Z.U., Conway B.R., Ghori M.U. Global Prevalence and Risk Factors of Gastro-oesophageal Reflux Disease (GORD): Systematic Review with Meta-analysis. Sci Rep. 2020;10(1):5814. doi: 10.1038/s41598-020-62795-1.

18. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ). Терапевтический архив. 2011;83(1):45–50. Режим доступа: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/30789.

19. Bor S., Lazebnik L.B., Kitapcioglu G., Manannikof I., Vasiliev Y. Prevalence of Gastroesophageal Reflux Disease in Moscow. Dis Esophagus. 2016;29(2): 159–165. doi: 10.1111/dote.12310.

20. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(3):308–328; quiz 329. doi: 10.1038/ajg.2012.444.

21. Iwakiri K., Kinoshita Y., Habu Y., Oshima T., Manabe N., Fujiwara Y. et al. EvidenceBased Clinical Practice Guidelines for Gastroesophageal Reflux Disease 2015. J Gastroenterol. 2016;51(8):751–767. doi: 10.1007/s00535-016-1227-8.

22. Hunt R., Armstrong D., Katelaris P., Afihene M., Bane A., Bhatia S. et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: GERD Global Perspective on Gastroesophageal Reflux Disease. J Clin Gastroenterol. 2017;51(6):467– 478. doi: 10.1097/MCG.0000000000000854.

23. Akiyama J., Kuribayashi S., Baeg M.K., de Bortoli N., Valitova E., Savarino E.V. et al. Current and Future Perspectives in the Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Ann N Y Acad Sci. 2018;1434(1):70–83. doi: 10.1111/nyas.13850.

24. Ratcliffe E.G., Jankowski J.A. Gastroesophageal Reflux Disease and Barrett Esophagus: An Overview of Evidence-Based Guidelines. Pol Arch Intern Med. 2019;129(7–8):516–525. doi: 10.20452/pamw.14828.

25. Kastelein F., Spaander M.C., Steyerberg E.W., Biermann K., Valkhoff V.E., Kuipers E.J., Bruno M.J. Proton Pump Inhibitors Reduce the Risk of Neoplastic Progression in Patients with Barrett’s Esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(4):382–388. doi: 10.1016/j.cgh.2012.11.014.

26. Chen Y., Sun C., Wu Y., Chen X., Kailas S., Karadsheh Z. et al. Do Proton Pump Inhibitors Prevent Barrett’s Esophagus Progression to High-Grade Dysplasia and Esophageal Adenocarcinoma? An Updated Meta-Analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2021. doi: 10.1007/s00432-021-03544-3.

27. Roman S., Mion F. Refractory GERD, Beyond Proton Pump Inhibitors. Curr Opin Pharmacol. 2018;43:99–103. doi: 10.1016/j.coph.2018.09.001.

28. Spechler S.J. Refractory Gastroesophageal Reflux Disease and Functional Heartburn. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2020;30(2):343–359. doi: 10.1016/j.giec.2019.12.003.

29. El-Serag H., Becher A., Jones R. Systematic Review: Persistent Reflux Symptoms on Proton Pump Inhibitor Therapy in Primary Care and Community Studies. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(6):720–737. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04406.x.

30. Zhang J.X., Ji M.Y., Song J., Lei H.B., Qiu S., Wang J. et al. Proton Pump Inhibitor for Non-Erosive Reflux Disease: A Meta-Analysis. World J Gastroenterol. 2013;19(45):8408–8419. doi: 10.3748/wjg.v19.i45.8408.

31. Yadlapati R., DeLay K. Proton Pump Inhibitor-Refractory Gastroesophageal Reflux Disease. Med Clin North Am. 2019;103(1):15–27. doi: 10.1016/j.mcna.2018.08.002

32. Gyawali C.P., Kahrilas P.J., Savarino E., Zerbib F., Mion F., Smout A.J.P.M. et al. Modern Diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 2018;67(7):1351– 1362. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314722.

33. Маев И.В., Баркалова Е.В., Овсепян М.А., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Возможности рН-импедансометрии и манометрии высокого разрешения при ведении пациентов с рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Терапевтический архив. 2017;89(2):76–83. doi: 10.17116/terarkh201789276-83.

34. Маев И.В., Баркалова Е.В., Кучерявый Ю.А., Овсепян М.А., Андреев Д.Н., Мовтаева П.Р., Шабуров Р.И. Паттерны эзофагеальной ацидификации и нарушений моторики при заболеваниях пищевода. Вестник Российской академии медицинских наук. 2020;75(2):96–105. doi: 10.15690/vramn1211.

35. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. и др. Манометрия высокого разрешения и новая классификация нарушений моторики пищевода. Терапевтический архив. 2018;90(5):93– 100. Режим доступа: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32780.

36. Nabi Z., Karyampudi A., Reddy D.N. Refractory Gastroesophageal Reflux Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. EMJ Gastroenterol. 2019;8(1):62–71. Available at: https://www.researchgate.net/publication/337951458_Refractory_Gastroesophageal_Reflux_Disease_Pathophysiology_Diagnosis_and_Management.

37. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Шабуров Р.И. Современные достижения в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: фокус на эзофагопротекцию. Терапевтический архив. 2019;91(8):4–11. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000387.

38. Маев И.В., Гуленченко Ю.С., Андреев Д.Н., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс: клиническое значение и подходы к терапии. Consilium Medicum. 2014;16(8):5–8. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=21994293.

39. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Возможности применения домперидона в комплексной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Медицинский совет. 2012;(2):56–60. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=17674002.

40. Chapelle N., Ben Ghezala I., Barkun A., Bardou M. The Pharmacotherapeutic Management of Gastroesophageal Reflux Disease (GERD). Expert Opin Pharmacother. 2021;22(2):219–227. doi: 10.1080/14656566.2020.1817385.

41. Xi L., Zhu J., Zhang H., Muktiali M., Li Y., Wu A. The Treatment Efficacy of Adding Prokinetics to PPIs for Gastroesophageal Reflux Disease: A MetaAnalysis. Esophagus. 2021;18(1):144–151. doi: 10.1007/s10388-020-00753-6.

42. Orlando L.A., Orlando R.C. Dilated Intercellular Spaces as a Marker of GERD. Curr Gastroenterol Rep. 2009;11(3):190–194. doi: 10.1007/s11894-009-0030-6.

43. Dellon E.S., Shaheen N.J. Persistent Reflux Symptoms in the Proton Pump Inhibitor Era: The Changing Face of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology. 2010;139:7–13.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2010.05.016.

44. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Нарушение проницаемости слизистой оболочки кишечника как фактор этиопатогенеза функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Медицинский совет. 2020;(5):87–95. doi: 10.21518/2079-701X-2020-5-87-95.

45. Bonfiglio F., Hysi P.G., Ek W., Karhunen V., Rivera N.V., Männikkö M. et al. A MetaAnalysis of Reflux Genome-Wide Association Studies in 6750 Northern Europeans from the General Population. Neurogastroenterol Motil. 2017;29(2). doi: 10.1111/nmo.12923.

46. Mönkemüller K., Wex T., Kuester D., Fry L.C., Kandulski A., Kropf S. et al. Role of Tight Junction Proteins in Gastroesophageal Reflux Disease. BMC Gastroenterol. 2012;12:128. doi: 10.1186/1471-230X-12-128.

47. Weijenborg P.W., Smout A.J., Verseijden C., van Veen H.A., Verheij J., de Jonge W.J., Bredenoord A.J. Hypersensitivity to Acid Is Associated with Impaired Esophageal Mucosal Integrity in Patients with Gastroesophageal Reflux Disease with and without Esophagitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014;307(3):G323–G329. doi: 10.1152/ajpgi.00345.2013.

48. Tan J.C., Cui W.X., Heng D., Lin L. ERK1/2 Participates in Regulating the Expression and Distribution of Tight Junction Proteins in the Process of Reflux Esophagitis. J Dig Dis. 2014;15(8):409–418. doi: 10.1111/1751-2980.12163

49. Tobey N.A., Carson J.L., Alkiek R.A., Orlando R.C. Dilated Intercellular Spaces: A Morphological Feature of Acid Reflux – Damaged Human Esophageal Epithelium. Gastroenterology. 1996;111(5):1200–1205. doi: 10.1053/gast.1996.v111.pm8898633.

50. Caviglia R., Ribolsi M., Gentile M., Rabitti C., Emerenziani S., Guarino M.P. et al. Dilated Intercellular Spaces and Acid Reflux at the Distal and Proximal Oesophagus in Patients with Non-Erosive Gastro-Oesophageal Reflux Disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(5):629–636. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.03237.x.

51. Jovov B., Que J., Tobey N.A., Djukic Z., Hogan B.L., Orlando R.C. Role of E-Cadherin in the Pathogenesis of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol. 2011;106(6):1039–1047. doi: 10.1038/ajg.2011.102.

52. Björkman E.V., Edebo A., Oltean M., Casselbrant A. Esophageal Barrier Function and Tight Junction Expression in Healthy Subjects and Patients with Gastroesophageal Reflux Disease: Functionality of Esophageal Mucosa Exposed to Bile Salt and Trypsin in Vitro. Scand J Gastroenterol. 2013;48(10):1118–1126. doi: 10.3109/00365521.2013.828772.

53. Андреев Д.Н., Маев И.В. Ребамипид: доказательная база применения в гастроэнтерологии. Терапевтический архив. 2020;92(12):97–104. doi: 10.26442/00403660.2020.12.200455.

54. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Гоник М.И. Применение ребамипида в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтический архив. 2020;92(4):98–104. doi: 10.26442/00403660.2020.04.000568.

55. Андреев Д.Н., Кулиева А.К. Механизмы действия ребамипида: систематизация литературных данных. Consilium Medicum. 2020;22(8): 41–45. doi: 10.26442/20751753.2020.8.200373.

56. Arakawa T., Higuchi K., Fujiwara Y., Watanabe T., Tominaga K., Sasaki E. et al. 15th Anniversary of Rebamipide: Looking Ahead to the New Mechanisms and New Applications. Dig Dis Sci. 2005;50(1 Suppl.):S3–S11. doi: 10.1007/s10620-005-2800-9.

57. Naito Y., Yoshikawa T. Rebamipide: A Gastrointestinal Protective Drug with Pleiotropic Activities. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):261–270. doi: 10.1586/egh.10.25.

58. Gweon T.G., Park J.H., Kim B.W., Choi Y.K., Kim J.S., Park S.M. et al. Additive Effects of Rebamipide Plus Proton Pump Inhibitors on the Expression of Tight Junction Proteins in a Rat Model of Gastro-Esophageal Reflux Disease. Gut Liver. 2018 Jan 15;12(1):46–50. doi: 10.5009/gnl17078.

59. Yoshida N., Kamada K., Tomatsuri N., Suzuki T., Takagi T., Ichikawa H., Yoshikawa T. Management of Recurrence of Symptoms of Gastroesophageal Reflux Disease: Synergistic Effect of Rebamipide with 15 mg Lansoprazole. Dig Dis Sci. 2010;55(12):339–3398. doi: 10.1007/s10620-010-1166-9.

60. Hong S.J., Park S.H., Moon J.S., Shin W.G., Kim J.G., Lee Y.C. et al. The Benefits of Combination Therapy with Esomeprazole and Rebamipide in Symptom Improvement in Reflux Esophagitis: An International Multicenter Study. Gut Liver. 2016;10(6):910–916. doi: 10.5009/gnl15537.

61. Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н., Алексеенко С.А., Андреев Д.Н., Бордин Д.С. и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1):2758. doi: 10.15829/1728-8800-2021-2758.