Подходы к профилактике антибиотик-ассоциированной диареи у детей

Частота развития антибиотик-ассоциированной диареи, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 39% случаев и зависит от возраста пациента и других сопутствующих факторов. Причиной возникновения антибиотик-ассоциированной диареи может быть любой антибиотик независимо от лекарственной формы и способа введения препарата. В детской популяции распространенность антибиотик-ассоциированной диареи варьирует от 6 до 70%. Актуальной проблемой является развитие данного заболевания на фоне проведения курса эрадикационной терапии H. pylori, что значительно затрудняет переносимость и приверженность терапии.

В статье представлены современные данные о патогенезе и факторах риска антибитик-ассоциированной диареи у детей. Клиническая картина заболевания варьирует от идиопатического энтерита до антибиотик-ассоциированной диареи, обусловленной Сl. difficile – псевдомембранозного колита.

Главный принцип лечения антибиотик-ассоциированной диареи – отмена антибактериального препарата, который вызвал развитие диареи, или снижение его дозы (если позволяет течение заболевания). В комплексном лечении используют сорбенты, проводят коррекцию водно-электролитного баланса. Применение пробиотиков представляется вполне логичным для лечения и профилактики антибиотик-ассоциированной диареи с точки зрения патогенеза данного состояния. Для коррекции дисбиоза применяют препараты, направленные на поддержание и восстановление количественного и качественного состава кишечной микробиоты. С учетом современных рекомендаций представлены основные группы препаратов (пробиотики, пребиотики, синбиотики), используемых для коррекции микробиоценоза кишечника. Рассмотрен механизм действия пробиотиков и механизмы их влияния на кишечную микрофлору. Представлены основные требования к штаммам бактерий, которые входят в состав пробиотических препаратов.

С учетом позиций доказательной медицины приводятся результаты рандомизированных клинических исследований и метаанализов, подтверждающих необходимость включения пробиотических комплексов в  схемы лечения антибиотик-ассоциированной диареи. Рассматриваются клинические эффекты штаммов Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus spp. и Lactococcus spp. на микробиоту пищеварительного тракта.

Отдельно обсуждается роль синбиотика, содержащего в одной капсуле 9 пробиотических штаммов в количестве 4,5 × 10⁹ КОЕ и пребиотический компонент фруктоолигосахариды, в профилактике лечения антибиотик-ассоциированной диареи у детей. Результаты микробиологических исследований подтвердили наличие микроорганизмов родов Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus в продукте, причем содержание бактерий в одной дозе комплекса составило не менее 2 х 10¹⁰ KOЕ.

1. Каннер Е.В., Горелов А.В., Максимов М.Л., Ермолаева А.С., Булгакова И.С. Какие способы профилактики и лечения антибиотик-ассоциированной диареи у детей существуют в настоящее время? Медицинский совет. 2020;(1):177–184. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-1-177-184.

2. Makins R., Ballinger A. Gastrointestinal side effects of drugs. Expert Opin Drug Saf. 2003;2(4):421–429 https://doi.org/10.1517/14740338.2.4.421.

3. Beaugerie L., Petit J.-C. Antibiotic-associated diarrhea. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18(2):337–352. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2003.10.002.

4. Giannelli F.R. Antibiotic-associated diarrhea. JAAPA. 2017;30(10):46–47. https://doi.org/10.1097/01.jaa.0000524721.01579.c9.

5. Hickson M. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile infection. Therap Adv Gastroenterol. 2011;4(3):185–197. https://doi.org/10.1177/1756283x11399115.

6. Захаренко С.М., Андреева И.В., Стецюк О.У. Нежелательные лекарственные реакции со стороны ЖКТ и антибиотикоассоциированная диарея при применении антибиотиков в амбулаторной практике: профилактика и лечение. Клиническая микробиология и антимикробная химиотера­ пия. 2019;21(3):196–206. https://doi.org/10.36488/cmac.2019.3.196-206.

7. Sanches B., Coelho L., Moretzsohn L., Vieira G.Jr. Failure of Helicobacter pylori treatment after regimes containing clarithromycin: new practical therapeutic options. Helicobacter. 2008;13(6):572–576. https://doi.org/10.1111/j.1523-5378.2008.00649.x.

8. Jernberg C., Lofmark S., Edlund C., Jansson J.K. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota. ISME J. 2007;1(1):56–66. https://doi.org/10.1038/ismej.2007.3.

9. Löfmark S., Jernberg C., Jansson J.K., Edlund C. Clindamycininduced enrichment and longterm persistence of resistant Bacteroides spp. and resistance genes. J Antimicrob Chemother. 2006;58(6):1160–1167. https://doi.org/10.1093/jac/dkl420.

10. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M.L., Relman D.A. The Pervasive Effects of an Antibiotic on the Human Gut Microbiota, as Revealed by Deep 16S rRNA Sequencing. PLoS Biol. 2008;6(11):2383–2400. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0060280.

11. Turck D., Bernet J.P., Marx J., Kempf H., Giard P., Walbaum O. et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;37(1):22–26. https://doi.org/10.1097/00005176-200307000-00004.

12. Högenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis. 1998;27(4):702–710. https://doi.org/10.1086/514958.

13. Kyne L., Warny M., Qamar A., Kelly C.P. Asymptomatic carriage of Clostridium difficile and serum levels of IgG antibody against toxin A. N Engl J Med. 2000;342(6):390–397. https://doi.org/10.1056/nejm200002103420604.

14. O’Connor J.R., Johnson S., Gerding D.N. Clostridium difficile infection caused by the epidemic BI/NAP1/027 strain. Gastroenterology. 2009;136(6):1913–1924. http://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.02.073.

15. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G., Ananthakrishnan A.N., Scott C.R., Peter G.H. et al. Guidelines for diagnosis, treatment and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol. 2013;108(4):478–498. https://doi.org/10.1038/ajg.2013.4.

16. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маев И.В., Лапина Т.Л., Полуэктова Е.А., Шифрин О.С. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диаг ностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;5(26):56–65. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-5-56-65.

17. Walk S.T., Micic D., Jain R., Lo E.S., Trivedi I., Liu E.W. et al. Clostridium difficile ribotype does not predict severe infection. Clin Infect Dis. 2012;55(12):1661–1668. https://doi.org/10.1093/cid/cis786.

18. Wiström J., Norrby S.R., Myhre E.B., Eriksson S., Granström G., Lagergren L. et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother. 2001;47(1):43–50. https://doi.org/10.1093/jac/47.1.43.

19. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G., Ananthakrishnan A.N., Curry S.R., Gilligan P.H. et al. Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. American Journal of Gastroenterology. 2013;108(4):478–498. https://doi.org/10.1038/ajg.2013.4.

20. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G.R., Merenstein D.J., Pot B. et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotics. Nat Rev Gasroenterol Hepatol. 2014;11(8):506–514. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.66.

21. Szajewska H., Canani R.B., Guarino A., Hojsak I., Indrio F., Kolacek S. et al. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62(3):495–506. https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000001081.

22. Guarner F., Sanders M.E., Eliakim R., Fedorak R., Gangl A., Garish J. et al. Probiotics and prebiotics. February 2017. Available at: https://www.world-gastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics/probiotics-and-prebiotics-english.

23. Shen N.T., Maw A., Tmanova L.L., Pino A., Ancy K., Crawford C.V. et al. Timely Use of Probiotics in Hospitalized Adults Prevents Clostridium difficile Infection: A Systematic Review With Meta-Regression Analysis. Gastroenterology. 2017;152(8):1889–1900. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.02.003.

24. Liao W., Chen C., Wen T., Zhao Q. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-associated Diarrhea in Adults. A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. J Clin Gastroenterol. 2021;55(6):469–480. https://doi.org/10.1097/mcg.0000000000001464.

25. Armuzzi A., Cremonini F., Ojetti V., Bartolozzi F., Canducci F., Candelli M. et al. Effect of Lactobacillus GG supplementation on antibiotic-associated gastrointestinal side effects during Helicobacter pylori eradication therapy: a pilot study. Digestion. 2001;63(1):1–7. https://doi.org/10.1159/000051865.

26. Zhang M.M., Qian W., Qin Y.Y., He J., Zhou Y.H. Probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis. World J Gastro­ enterol. 2015;21(14):4345–4347. https://doi.org/10.3748%2Fwjg.v21.i14.4345.

27. Lü M., Yu S., Deng J., Yan Q., Yang C., Xia G. et al. Efficacy of Probiotic Supplementation Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. 2016;11(10):e0163743. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0163743.

28. Si X.B., Lan Y., Qiao L. A meta-analysis of randomized controlled trials of bismuth-containing quadruple therapy combined with probiotic supplement for eradication of Helicobacter pylori. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2017;56(10):752– 759. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.10.009.

29. Fang H.R., Zhang G.Q., Cheng J.Y., Li Z.Y. Efficacy of Lactobacillus-supplemented triple therapy for Helicobacter pylori infection in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Pediatr. 2019;178(1):7–16. https://doi.org/10.1007/s00431-018-3282-z.

30. Lv Z., Wang B., Zhou X., Wang F., Xie Y., Zheng H., Lv N. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents for Helicobacter pylori infection: A metaanalysis. Exp Ther Med. 2015;9(3):707–716. https://doi.org/10.3892/etm.2015.2174.

31. Shi X., Zhang J., Mo L., Shi J., Qin M., Huang X. Efficacy and safety of probiotics in eradicating Helicobacter pylori: A network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019;98(15):e15180. https://doi.org/10.1097/md.0000000000015180.

32. Guo Q., Goldenberg J.Z., Humphrey C., Dib R.E., Johnston B.C. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2019;4(4):CD004827. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039287/.

33. Valdés-Varela L., Hernández-Barranco A.M., Ruas-Madiedo P., Gueimonde M. Effect of Bifidobacterium upon Clostridium difficile Growth and Toxicity When Co-cultured in Different Prebiotic Substrates. Front Microbiol. 2016;7:738. https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00738.

34. Goldenberg J.Z., Yap C., Lytvyn L., Lo C., Beardsley J., Mertz D., Johnston B.C. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12(12):CD006095. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29257353/.

35. Шелыгин Ю.А., Алёшкин В.А., Сухина М.А., Миронов А.Ю., Брико Н.И., Козлов Р.С. и др. Клинические рекомендации национальной ассоциации специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и общероссийской общественной некоммерческой организации «Ассоциация колопроктологов России» по диагностике и профилактике Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDI). Коло­ проктология. 2018;(3):7–23. Режим доступа: https://www.ruproctology.com/jour/article/view/1135/1135.

36. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Абдулганиева Д.И., Алексеенко С.А., Ивашкина Н.Ю., Корочанская Н.В. и др. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(2):76–89. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-2-76-89.

37. Shimizu К., Ogura H., Kabata D., Ojima M., Ikeda M., Shimazu T. et al. Association of prophylactic synbiotics with reduction in diarrhea and pneumonia in mechanically ventilated critically ill patients: A propensity score analysis. J Infect Chemother. 2018;24(10):795–801. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2018.06.006.

38. Плотникова Е.Ю., Гриневич В.Б., Захарова Ю.В., Грачева Т.Ю. Такие разные и одинаковые пробиотики – проблема выбора. Фарматека. 2019;26(2):97–105. Режим доступа: https://pharmateca.ru/archive/article/37177.

39. Yue Y., He Z., Zhou Y., Ross R.P., Stanton C., Zhao J. et al. Lactobacillus plantarum relieves diarrhea caused by enterotoxin-producing Escherichia coli through inflammation modulation and gut microbiota regulation. Food Funct. 2020;11(12):10362–10374. https://doi.org/10.1039/d0fo02670k.

40. Mahmud A.S.M., Chowdhury M., Akter R., Islam S., Mazumdar S., Taznin T. et al. In-vivo evaluation of the anti-diarrheal effect of Lactococcus lactis subspecies lactis and Lactococcus piscium isolated from yogurt. bioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.07.30.226688.

41. Aloisio I., Santini C., Biavati B., Dinelli G., Cencič A., Chingwaru W. et al. Characterization of Bifidobacterium spp. strains for the treatment of enteric disorders in newborns. Appl Microbiol Biotechnol. 2012;96(6):1561–1576. https://doi.org/10.1007/s00253-012-4138-5.

42. Ojima M.N., Gotoh A., Takada H., Odamaki T., Xiao J.Z., Katoh T., Katayama T. Bifidobacterium bifidum Suppresses Gut Inflammation Caused by Repeated Antibiotic Disturbance Without Recovering Gut Microbiome Diversity in Mice. Front Microbiol. 2020;11:1349. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.01349.

43. Corrêa N.B.O., Péret Filho L.A., Penna F.J., Lima F. M. L., Nicoli J.R. A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants. J Clin Gastroenterol. 2005;39(5):385–389. https://doi.org/10.1097/01.mcg.0000159217.47419.5b.

44. Kolling G.L., Wu M., Warren C.A., Durmaz E., Klaenhammer T.R., Timko M.P., Guerrant R.L. Lactic acid production by Streptococcus thermophilus alters Clostridium difficile infection and in vitro Toxin A production. Gut Microbes. 2012;3(6):523–529. https://doi.org/10.4161/gmic.21757.

45. Millette M., Nguyen A., Amine K.M., Lacroix M. Gastrointestinal survival of bacteria in commercial probiotic products. Intern J Prob Preb. 2013;8(4):149–156. Available at: https://www.researchgate.net/publication/285929818_Gastrointestinal_survival_of_bacteria_in_commercial_probiotic_products.

46. Карева Е.Н. НПВП-энтеропатия – перспективы профилактики и лечения. РМЖ. 2019;(7):11–14. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/gastro-enterologiya/NPVP-enteropatiya__perspektivy_profilaktiki_i_lecheniya/.

47. Guidelines on the assessment of bacterial susceptibility to antimicrobials of human or veterinary importance. EFSA J. 2012;10(6):2740–2750. Available at: https://www.efsa.europa.eu/it/efsajournal/pub/2740.

48. Klare I., Konstabel C., Werner G., Huys G., Vankerckhoven V., Kahlmeter G. et al. Antimicrobial susceptibilities of Lactobacillus, Pediococcus and Lactococcus human isolates and cultures intended for probiotic or nutritional use. J Antimicrob Chemother. 2007;59(5):900–912. https://doi.org/10.1093/jac/dkm035.