Терапия алпелисибом: от теории к практике

До разработки и внедрения в широкую практику первого Р13К-ингибитора (алпелисиб) наличие мутации в гене PIK3CA имело лишь прогностическое значение: оно определяло неблагоприятное течение люминального HER2-не-гативного (HR+HER2-) метастатического рака молочной железы (мРМЖ) (тестирование на мутации не входило в рутинные методы обследования). Достижения в лечении HR+HER2- мРМЖ связаны, в первую очередь, с применением ингибиторов CDK4/6, позволивших не только значимо увеличить медиану времени без прогрессирования при сохранении высокого качества жизни, но и достоверно увеличить продолжительность жизни пациентов с HR+HER2- мРМЖ. Однако подгрупповые анализы демонстрируют, что наличие мутации PIK3CA является независимым фактором снижения показателей времени без прогрессирования и общей выживаемости даже у больных, получавших ингибиторы CDK4/6. Мутации гена PIK3CA диагностируются у 30-40% больных люминальным мРМЖ, они сопряжены с повышенным риском рецидива и прогрессии болезни, ассоциируются со значимым снижением показателей выживаемости и эффективности лечения, определяют развитие первичной и вторичной резистентности к эндокринотерапии. Комбинированная с алпелисибом стандартная эндокринотерапия фулвестрантом позволила значимо улучшить результаты лечения пациентов с HR+HER2-мРМЖ c мутацией PIK3CA, ранее получавших лечение по поводу распространенной болезни или имевших прогрессирование во время адъювантной терапии. В настоящее время данная комбинация вошла во все основные международные рекомендации и является приоритетной опцией терапии. Тестирование на наличие мутаций PIK3CA - современный стандарт диагностики при люминальном HER2- мРМЖ. В обзоре представлены обновленные данные основных клинических исследований алпелисиба, результаты лечения из реальной клинической практики, рассмотрены аспекты применения препарата у пациентов с различным анамнезом. В статье обозначены основные рекомендации по профилактике и коррекции нежелательных явлений, представлен собственный опыт применения алпелисиба у больной с классическим течением РМЖ с мутацией PIK3CA.

1. Cardoso F., Paluch-Shimon S., Senkus E., Curigliano G., Aapro M. S., Andre F. et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020;31(12):1623-1649. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.09.010.

2. Vasan N., Baselga J., Hyman D.M. A view on drug resistance in cancer. Nature. 2019;575(7782):299-309. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1730-1.

3. Gomez T.Zj., Mao P., Alcon C., Kowalski K., Johnson G.N., Xu G. et al. Cell Line-Specific Network Models of ER+ Breast Cancer Identify Potential PI3Ka Inhibitor Resistance Mechanisms and Drug Combinations. Cancer Res. 2021;81(17):4603-4617. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-1208.

4. Hanker A.B., Sudhan D.R., Arteaga C.L. Overcoming Endocrine Resistance in Breast Cancer. Cancer Cell. 2020;37(4):496-513. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.03.009.

5. Liu P., Cheng H., Roberts T.M., Zhao j.j. Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(8):627-644. https://doi.org/10.1038/nrd2926.

6. Miller T.W., Balko j.M., Arteaga C.L. Phosphatidylinositol 3-kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(33):4452-4261. https://doi.org/10.1200/jco.2010.34.4879.

7. Gao j.j., Cheng j., Bloomquist E., Sanchez j., Wedam S.B., Singh H. et al. CDK4/6 inhibitor treatment for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol. 2020;21(2):250-260. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30804-6.

8. Ганьшина И.П., Филоненко Д.А., Гордеева О.О., Лубенникова Е.В., Колядина И.В., Мещеряков А.А. Рибоциклиб в лечении гормонопозитивного HER2-негативного рака молочной железы. Медицинский совет. 2019;(10):72-80. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-10-72-80.

9. Wang L., Gao S., Li D., Ran X., Sheng Z., Wu W., Yang X. CDK4/6 inhibitors plus endocrine therapy improve overall survival in advanced HR+/HER2-breast cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Breast J. 2020;26(7):1439-1443. https://doi.org/10.1111/tbj.13703.

10. Slamon D.j., Neven P., Chia S., jerusalem G., De Laurentiis M., Im S. et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial: updated overall survival. Ann Oncol. 2021;32(8):1015-1024. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.05.353.

11. Neven P., Petrakova K., Val Bianchi G., De la Cruz-Merino j., jerusalem G., Sonke G.S. et al. Biomarker analysis by baseline circulating tumor DNA alterations in the MONALEESA-3 study. Cancer Res. 2019;79(4 Suppl.):PD2-05. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS18-PD2-05.

12. Sobhani N., Roviello G., Corona S.P., Scaltriti M., Ianza A., Bortul M. et al. The Prognostic Value of PI3K Mutational Status in Breast Cancer: A Meta-analysis. J Cell Biochem. 2018;119(6):4287-4292. https://doi.org/10.1002/jcb.26687.

13. Andre F., Ciruelos E., Rubovszky G., Campone M., Loibl S., Rugo H.S. et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.596.

14. Andre F., Ciruelos E.M., juric D., Loibl S., Campone M., Mayer I.A. et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021;32(2):208-217. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.11.011.

15. Rugo H.S., Andre F., Yamashita T., Cerda H., Toledano I., Stemmer S.M. et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(8):1001-1010. https://doi.org/10.1016/j.nnonc.2020.05.001.

16. Bartsch R. ASCO 2020: highlights in breast cancer. Memo. 2021;14(1): 58-61. https://doi.org/10.1007/s12254-021-00674-9.

17. Rugo H.S., Lerebours F., Ciruelos E.M., Drullinsky P., Borrego M.R., Neven P. et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated (mut) hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDKi) + aromatase inhibitor (AI): BYLieve study results. J Clin Oncol. 2020;38(15_ suppl):1006-1006. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.1006.

18. Rugo H.S., Lerebours F., Juric D., Turner N., Chia S., Drullinsky P. et al. Alpelisib + letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) previously treated with a cyclindependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) + fulvestrant: BYLieve study results. Cancer Res. 2021;81(4_Suppl.):PD2-07. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS20-PD2-07.

19. Rugo H.S., Neven P., Saffie I., Park Y.H., Laurentiis M., Lerebours F. et al. Alpelisib + fulvestrant in patients with PIK3CA-mutated, HR+, HER2— advanced breast cancer (ABC) who received chemotherapy or endocrine therapy (ET) as immediate prior treatment: BYLieve Cohort C primary results and exploratory biomarker analyses. Cancer Res. 2022;82(4_Suppl.):PD3-05. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS21-PD13-05.

20. Juric D., Turner N., Prat A., Chia S., Ciruelos E.M., Ruiz-Borrego M. et al. Alpelisib + endocrine therapy (ET) in patients with hormone receptorpositive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-), PIK3CA-mutated advanced breast cancer (ABC) previously treated with cyclindependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i): Biomarker analyses from the Phase II BYLieve study. Cancer Res. 2022;82(4_Suppl.):P5-13-03. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS21-P5-13-03.

21. Chia S., Ciruelos E.M., Rugo H.S., Lerebours F., Ruiz-Borrego M., Drullinsky P. et al. Effect of duration of prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) therapy (≤6 mo or >6 mo) on alpelisib benefit in patients with hormone receptorpositive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-), PIK3CA-mutated advanced breast cancer (ABC) from BYLieve. Cancer Res. 2022;82(4_Suppl.):P1-18-08. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS21-P1-18-08.

22. Turner S., Chia S., Kanakamedala H., Hsu W.-C., Park J., Chandiwana D. et al. Effectiveness of Alpelisib + Fulvestrant Compared with Real-World Standard Treatment Among Patients with HR+, HER2-, PIK3CA-Mutated Breast Cancer. Oncologist. 2021;26(7):e1133-e1142. https://doi.org/10.1002/onco.13804.

23. Коваленко Е.И., Артамонова Е.В. Алпелисиб как новая возможность лечения пациентов с мутацией PIK3CA. Эффективность и переносимость терапии на примере клинического случая. Медицинский совет. 2021;(S4):103-107. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4S-103-107.

24. Филоненко Д.А., Ибрагимова Т.М., Польшина Н.И., Белогурова А.В., Хатькова Е.И., Арутюнян Э.А. и др. Таргетная терапия люминального HER2-негативного метастатического рака молочной железы c мутацией PIK3CA: комбинация алпелисиба с фулвестрантом в реальной клинической практике. Медицинский совет. 2021;(20):75-82. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-20-75-82.

25. Kennecke H., Yerushalmi R., Woods R., Cheang M.C.U., Voduc D., Speers C.H. et al. Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2010;28(20):3271-3277. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.25.9820.

26. Ji L., Cheng L., Zhu X., Gao Y., Fan L., Wang Z. Risk and prognostic factors of breast cancer with liver metastases. BMC Cancer. 2021;21(1):238. https://doi.org/10.1186/s12885-021-07968-5.

27. Yardley D.A., Nusch A., Yap Y.S., Sonke G.S., Bachelot Th., Chan A. et al. Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced breast cancer (ABC) with visceral metastases (mets), including those with liver mets, treated with ribociclib (RIB) plus endocrine therapy (ET) in the MONALEESA (ML) -3 and -7 trials. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):1054-1054. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.1054.

28. Мазурина Н.В., Артамонова Е.В., Белоярцева М.Ф., Волкова Е.И., Ганьшина И.П., Трошина Е.А. и др. Консенсус по профилактике и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2020;22(4):56-59. https://doi.org/10.26442/18151434.2020.4.200566.

29. Blow T., Hyde P.N., Falcone J.N., Neinstein A., Vasan N., Chitkara R. et al. Treating Alpelisib-Induced Hyperglycemia with Very Low Carbohydrate Diets and Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors: A Case Series. Integr Cancer Ther. 2021;20:15347354211032283. https://doi.org/10.1177/15347354211032283.

30. Rugo H.S., Andre F., Yamashita T., Cerda H., Toledano I., Stemmer S.M. et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(8):1001-1010. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.05.001.

31. Gennari A., Andre F., Barrios C.H., Gennari A., Andre F., Barrios C.H. et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(12): 1475-1495. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.019.

32. Шливко И.Л., Гаранина О.Е., Артамонова Е.В., Ганьшина И.П., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Консенсус по профилактике и коррекции сыпи у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2021;23(4):572-576. https://doi.org/10.26442/18151434.2021.4.201275.

33. Jensen J.D., Laenkholm A.-V., Knoop A., Ewertz M., Bandaru R., Liu W. et al. PIK3CA mutations may be discordant between primary and corresponding metastatic disease in breast cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(4):667-677. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-10-1133.