Олапариб в первой линии терапии BRCA-ассоциированного рака яичников: собственный опыт использования в программе расширенного доступа

Введение. Олапариб - единственный представитель класса ингибиторов PARP, одобренный в России для поддерживающей терапии BRCA-позитивного рака яичников после первой линии химиотерапии. Была проанализирована эффективность и безопасность применения олапариба по данному показанию в рамках реальной клинической практики.

Цель исследования - оценить эффективность ингибиторов PARP в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В исследование включались пациентки с III-IV стадией BRCA-ассоциированного рака яичников, которым проводилась терапия олапарибом в рамках программы расширенного доступа с марта 2019 г. по декабрь 2020 г. Краткие критерии включения в исследование: серозный или эндометриоидный рак яичников, патогенная мутация в генах BRCA1/2, первичная или интервальная циторедукция, полный или частичный эффект после платиносодержащей химиотерапии. Терапия олапарибом проводилась в дозе 300 мг 2 раза в сутки ежедневно до завершения 2-летнего периода терапии, по окончанию которого могло быть принято решение о продолжении терапии препаратом. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ) и безопасность терапии. Статистическая обработка данных проводилась при помощи программного обеспечения R и RStudio.

Результаты и обсуждение. Всего в исследование было включено 23 пациентки, медиана возраста которых составила 49 лет. У всех пациенток гистологический тип опухоли соответствовал серозной аденокарциноме высокой степени злокачественности, полная циторедукция была выполнена у 30% пациенток. С медианой наблюдения в 22 мес. медианы ВБП и ОВ не были достигнуты. Показатели 2-летней ВБП и ОВ составили 65 и 84% соответственно. В период применения препарата развитие нежелательных явлений 3-4-й степени было отмечено у 7 (30,4%) пациенток.

Заключение. Результаты проведенного исследования демонстрируют высокую эффективность олапариба в реальной клинической практике и поддерживают результаты регистрационного исследования применения препарата при BRCA-ассоциированном РЯ после завершения первой линии противоопухолевой терапии.

1. Henderson J.T., Webber E.M., Sawaya G.F. Screening for Ovarian Cancer: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2018;319(6):595-606. https://doi.org/10.1001/jama.2017.21421.

2. Gordon A.N., Teneriello M., Janicek M.F., Hines J., Lim P.C., Chen M.D. et al. Phase III trial of induction gemcitabine or paclitaxel plus carboplatin followed by paclitaxel consolidation in ovarian cancer. Gynecologic Oncology. 2011;123(3):479-485. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2011.08.018.

3. Gladieff L., Ferrero A., De Rauglaudre G., Brown C., Vasey P., Reinthaller A. et al. Carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin versus carboplatin and paclitaxel in partially platinum-sensitive ovarian cancer patients: results from a subset analysis of the CALYPSO phase III trial. Ann Oncol. 2012;23(5):1185-1189. https://doi.org/10.1093/annonc/mdr441.

4. Walker J.L., Brady M.F., Wenzel L., Fleming G.F., Huang H.Q., DiSilvestro P.A. et al. Randomized Trial of Intravenous Versus Intraperitoneal Chemotherapy Plus Bevacizumab in Advanced Ovarian Carcinoma: An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2019;37(16):1380-1390. https://doi.org/10.1200/JCO.18.01568.

5. Clamp A.R., McNeish I., Dean A., Gallardo D., Kim J.W., O'Donnell D.M. et al. ICON8: A GCIG phase III randomised trial evaluating weekly dose-dense chemotherapy integration in first-line epithelial ovarian/fallopian tube/ primary peritoneal carcinoma (EOC) treatment: results of primary progression free survival (PFS) analysis. Ann Oncol. 2017;28(Suppl_5):21. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx440.039.

6. Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A., Fleming G.F., Monk B.J., Huang H. et al. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2011;365(26):2473-2483. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1104390.

7. Oza A.M., Cook A.D., Pfisterer J., Embleton A., Ledermann J.A., Pujade-Lauraine E. et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncology. 2015;16(8):928-936. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00086-8.

8. duBois A., Floquet A., Kim J.-W., Rau J., del Campo J.M., Friedlander M. et al. Incorporation of Pazopanib in Maintenance Therapy of Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2014;32(30):3374-3382. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.55.7348.

9. Kim J.-W., Mahner S., Wu L.-Y., Shoji T., Kim B.-G., Zhu J.-Q. et al. Pazopanib Maintenance Therapy in East Asian Women With Advanced Epithelial Ovarian Cancer: Results From AGO-OVAR16 and an East Asian Study. Int J Gynecol Cancer. 2018;28(1):2-10. https://doi.org/10.1097/IGC.0000000000000602.

10. Powell S.N., Kachnic L.A. Roles of BRCA1 and BRCA2 in homologous recombination, DNA replication fidelity and the cellular response to ionizing radiation. Oncogene. 2003;22(37):5784-5791. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1206678.

11. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K., Audeh M.W., Friedlander M., Balmana J. et al. Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation. J Clin Oncol. 2015;33(3):244-250. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.56.2728.

12. Audeh M.W., Carmichael J., Penson R.T., Friedlander M., Powell B., Bell-McGuinn K.M. et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010;376(9737):245-251. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60893-8.

13. Ledermann J., Harter P., Gourley C., Friedlander M., Vergote I., Rustin G. et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):852-861. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70228-1.

14. Robson M.E., Tung N., Conte P., Im S.-A., Senkus E., Xu B. et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(4):558-566. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz012.

15. Gonzalez-Martin A., Pothuri B., Vergote I., DePont Christensen R., Graybill W., Mirza M.R. et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2391-2402. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910962.

16. Mirza M.R., Monk B.J., Herrstedt J., Oza A.M., Mahner S., Redondo A. et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016;375(22):2154-2164. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611310.

17. Jiang X., Li X., Li W., Bai H., Zhang Z. PARP inhibitors in ovarian cancer: Sensitivity prediction and resistance mechanisms. J Cell Mol Med. 2019;23(4):2303-2313. https://doi.org/10.1111/jcmm.14133.

18. Moore K., Colombo N., Scambia G., Kim B.-G., Oaknin A., Friedlander M. et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495-2505. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1810858.

19. Banerjee S., Moore L., Colombo N., Scambia G., Kim B.-G., Oaknin A. et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(12):1721-1731. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00531-3.

20. Pujade-Lauraine E., Ledermann J.A., Selle F., Gebski V., Penson R.T., Oza A.M. et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(9):1274-1284. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30469-2.

21. Tyulyandina A., Gorbunova V., Khokhlova S., Kolomiets L., Filipenko M., Imyanitov M. et al. Profile of BRCA1/BRCA2 mutations in Russian ovarian cancer population detected by NGS and MLPA analysis: Interim results of OVATAR study. Am Ass Cancer Res. 2018;78(13_Suppl.):1241. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2018-1241.

22. Soegaard M., Kjaer S.K., Cox M., Wozniak E., Hogdall E., Hogdall C. et al. BRCA1 and BRCA2 Mutation Prevalence and Clinical Characteristics of a Population-Based Series of Ovarian Cancer Cases from Denmark. Clin Cancer Res. 2008;14(12):3761-3767. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-07-4806.

23. George A., Kaye S., Banerjee S. Delivering widespread BRCA testing and PARP inhibition to patients with ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(5):284-296. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.191.

24. M0ller P., Hagen A.I., Apold J., Maehle L., Clark N., Fiane B. et al. Genetic epidemiology of BRCA mutations - family history detects less than 50% of the mutation carriers. Eur J Cancer. 2007;43(11):1713-1717. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2007.04.023.

25. Alsop K., Fereday S., Meldrum C., deFazio A., Emmanuel C., George J. et al. BRCA Mutation Frequency and Patterns of Treatment Response in BRCA Mutation-Positive Women With Ovarian Cancer: A Report From the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(21):2654-2663. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.39.8545.

26. Satagopan J.M., Boyd J., Kauff N.D., Robson M., Scheuer L., Narod S., Offit K. Ovarian Cancer Risk in Ashkenazi Jewish Carriers of BRCA1 and BRCA2 Mutations. Clin Cancer Res. 2002;8(12):3776-3781. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12473589/.

27. Colombo N., Sessa C., du Bois A., Ledermann J., McCluggage W.G., McNeish I. et al. ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease. Ann Oncol. 2019;30(5):672-705. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz062.

28. Тюляндина А.С., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Покатаев И.А., Румянцев А.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли. 2021;11(3s2-1): 158-171. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-10.