Индукция овариального стероидогенеза как дополнительный потенциальный фактор риска прогрессирования у пременопаузальных пациенток с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы, получающих тамоксифен в качестве адъювантной терапии

Введение. Пациентки с гормон-рецептор-позитивным (ГР+) раком молочной железы (РМЖ) старше 40 лет, принимающие тамоксифен, не подлежат обязательной кастрации. Однако данная когорта больных неоднородна.

Цель исследования - изучить особенности овариального стероидогенеза у больных ГР+ РМЖ в перименопаузе, получающих адъювантную гормонотерапию (ГТ) тамоксифеном.

Материалы и методы. В исследование включены 82 пациентки в возрасте от 42 до 53 лет с ГР+ РМЖ, получавшие ГТ тамоксифеном 20 мг/сут ежедневно. В течение 9 мес. от начала ГТ у больных исследовались уровни эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона в венозной крови каждые 3 мес.

Результаты. У 66,7% больных, получивших химиотерапию (ХТ), было отмечено развитие аменореи. В группе получивших только ГТ аменорею демонстрировала половина больных. Олигоменорея наблюдалась у 20,8 и 16,7% пациенток каждой группы соответственно. Частота наступления аменореи у женщин, получавших ХТ, была выше (ОШ 2,02; 95% ДИ: 0,73-5,67), однако различия не были статистически значимыми (p = 0,1766). В общей когорте у 15,7-16,8% больных уровень эстрадиола превышал 251 пг/мл - верхний предел нормы фолликулярной фазы менструального цикла. Различия между группами в частоте встречаемости уровней эстрадиола > 251 пг/мл были статистически значимы (p = 0,0293), 3,4-5,6% пациенток в общей когорте (в зависимости от периода наблюдения) имели уровень эстрадиола > 649 пг/мл, что соответствовало наибольшему овуляторному значению.

Выводы. На фоне ГТ тамоксифеном у части перименопаузальных больных наблюдается гиперэстрогения, что свидетельствует о реализации эффекта индукции овариального стероидогенеза и может рассматриваться как дополнительный потенциальный фактор риска прогрессирования ГР+ РМЖ. Аменорея после проведенной ХТ не является надежным маркером подавления функции яичников.

1. Протасова А.Э., Солнцева И.А., Цыпурдеева А.А., Семиглазова Т.Ю., Стенина М.Б., Юренева С.В., Якушевская О.В. Обоснованные подходы к диагностике и лечению тамоксифен-индуцированных состояний эндометрия у больных раком молочной железы. Журнал акушерства и женских болезней. 2018;67(6):69-78. https://doi.org/10.17816/JOWD67669-78.

2. Aggelis V., Johnston S.R.D. Advances in Endocrine-Based Therapies for Estrogen Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Drugs. 2019;79(17):1849-1866. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01208-8.

3. Krauss K., Stickeler E. Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2020;15(4):337-346. https://doi.org/10.1159/000509362.

4. Kubo M. Adjuvant endocrine treatment for estrogen receptor (ER)-positive/ HER2-negative breast cancer. Chin Clin Oncol. 2020;9(3):33. https://doi.org/10.21037/cco-20-125.

5. Zhang H., Wang J., Li J., Zhou X., Yin L., Wang Y. et al. HMGB1 is a key factor for tamoxifen resistance and has the potential to predict the efficacy of CDK4/6 inhibitors in breast cancer. Cancer Sci. 2021;112(4):1603-1613. https://doi.org/10.1111/cas.14813.

6. Burstein H.J., Temin S., Anderson H., Buchholz T.A., Davidson N.E., Gelmon K.E. et al. Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol. 2014;32(21):2255-2269. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.54.2258.

7. Jordan V.C. 50th anniversary of the first clinical trial with ICI 46,474 (tamoxifen): then what happened? Endocr Relat Cancer. 2021;28(1):R11-R30. https://doi.org/10.1530/ERC-20-0335.

8. Борисов В.И. Адъювантная гормонотерапия у больных локализованным раком молочной железы в постменопаузе: надежда и реальность. Опухоли женской репродуктивной системы. 2011;(2):30-36. Режим доступа: https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/158.

9. Boccardo F., Rubagotti A., Bruzzi P., Cappellini M., Isola G., Nenci I. et al. Chemotherapy versus tamoxifen versus chemotherapy plus tamoxifen in node-positive, estrogen receptor-positive breast cancer patients: results of a multicentric Italian study. Breast Cancer Adjuvant Chemo-Hormone Therapy Cooperative Group. J Clin Oncol. 1990;8(8):1310-1320. https://doi.org/10.1200/JCO.1990.8.8.1310.

10. Jankowitz R.C., Puhalla S., Davidson N.E. Should we embrace or ablate our urge to (ovarian) suppress? J Clin Oncol. 2014;32(35):3920-3922. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.57.9953.

11. Yan S., Li K., Jiao X., Zou H. Tamoxifen with ovarian function suppression versus tamoxifen alone as an adjuvant treatment for premenopausal breast cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trials. Onco Targets Ther. 2015;8:1433-1441. https://doi.org/10.2147/OTT.S86817.

12. Cuzick J., Ambroisine L., Davidson N., Jakesz R., Kaufmann M., Regan M., Sainsbury R. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet. 2007;369(9574):1711-1723. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60778-8.

13. Tevaarwerk A.J., Wang M., Zhao F., Fetting J.H., Cella D., Wagner L.I. et al. Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2014;32(35):3948-3958. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.55.6993.

14. Pagani O., Regan M.M., Fleming G.F., Walley B.A., Colleoni M., Lang I. et al. Abstract GS4-02: randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the combined TEXT and SOFT trials. Cancer Res. 2018;78(Suppl. 4):GS4-02. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS17-GS4-02.

15. Francis P.A., Pagani O., Fleming G.F., Walley B.A., Colleoni M., Lang I. et al. Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(2):122-137. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1803164.

16. Thomssen C., Balic M., Harbeck N., Gnant M. St. Gallen/Vienna 2021: A Brief Summary of the Consensus Discussion on Customizing Therapies for Women with Early Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2021;16(2):135-143. https://doi.org/10.1159/000516114.

17. Цырлина Е.В. Кисты яичников и гиперэстрогения как результат терапии тамоксифеном больных раком молочной железы репродуктивного возраста (лекция). Вопросы онкологии. 2016;62(6):863-870. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=27536464.

18. Schairer C., Fuhrman B.J., Boyd-Morin J., Genkinger J.M., Gail M.H., Hoover R.N., Ziegler R.G. Quantifying the Role of Circulating Unconjugated Estradiol in Mediating the Body Mass Index-Breast Cancer Association. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(1):105-113. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-15-0687.

19. Абдулкадырова З.К., Абашова Е.И. Значение ингибина как маркера состояния репродуктивной системы. Часть 1. Журнал акушерства и женских болезней. 2019;68(3):61-70. https://doi.org/10.17816/JOWD68361-70.

20. Ryan K.J., Petro Z., Kaiser J. Steroid formation by isolated and recombined ovarian granulosa and tehcal cells. J Clin Endocrinol Metab. 1968;28(3):355-358. https://doi.org/10.1210/jcem-28-3-355.

21. Корнеева И.Е., Сароян Т.Т., Калинина Е.А., Смольникова В.Ю. Синдром гиперстимуляции яичников: этиопатогенез, клиника, диагностика (часть 1). Акушерство и гинекология. 2013;(7):8-13. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/Sindrom-giperstimulyacii-yaichnikov-etiopatogenez-klinika-diagnostika-chast-1.html.

22. Kim M.K., Shin H.C. Risk Factors for Tamoxifen-Induced Ovarian Hyperstimulation in Breast Cancer Patients. Clin Breast Cancer. 2020;20(5):408-412. https://doi.org/10.1016/j.clbc.2020.01.003.

23. Kim H.J., Noh W.C., Nam S.J., Park B.W., Lee E.S., Im S.A. et al. Five-year changes in ovarian function restoration in premenopausal patients with breast cancer taking tamoxifen after chemotherapy: An ASTRRA study report. Eur J Cancer. 2021;151:190-200. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.03.017.

24. Цырлина Е., Жильцова Е., Порошина Т., Мешкова И., Берштейн Л., Семиглазов В., Бараш Н. Кисты яичников и гиперэстрогения как побочный эффект терапии тамоксифеном больных раком молочной железы репродуктивного и постменопаузального возраста. Вопросы онкологии. 2018;64(1):88-94. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2018-64-1-88-94.

25. Cronin-Fenton D.P., Damkier P. Tamoxifen and CYP2D6: A Controversy in Pharmacogenetics. Adv Pharmacol. 2018;83:65-91. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2018.03.001.

26. Полянских Л.С., Петросян М.А., Морозкина С.Н., Базиян Е.В. Современные представления о селективных модуляторах рецепторов эстрогенов. Журнал акушерства и женских болезней. 2019;68(6):99-106. https://doi.org/10.17816/JOWD68699-106.

27. Bhardwaj P., Au C.C., Benito-Martin A., Ladumor H., Oshchepkova S., Moges R., Brown K.A. Estrogens and breast cancer: Mechanisms involved in obesity-related development, growth and progression. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;189:161-170. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.03.002.

28. Deroo B.J., Korach K.S. Estrogen receptors and human disease. J Clin Invest. 2006;116(3):561-570. https://doi.org/10.1172/JCI27987.

29. Takaku M., Grimm S.A., De Kumar B., Bennett B.D., Wade P.A. Cancer-specific mutation of GATA3 disrupts the transcriptional regulatory network governed by Estrogen Receptor alpha, FOXA1 and GATA3. Nucleic Acids Res. 2020;48(9):4756-4768. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa179.

30. Hall J.M., Couse J.F., Korach K.S. The multifaceted mechanisms of estradiol and estrogen receptor signaling. J Biol Chem. 2001;276(40):36869-36872. https://doi.org/10.1074/jbc.R100029200.

31. Zhang Z., Kumar R., Santen R.J., Song R.X. The role of adapter protein Shc in estrogen non-genomic action. Steroids. 2004;69(8-9):523-529. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2004.05.012.

32. Vella V., De Francesco E.M., Lappano R., Muoio M.G., Manzella L., Maggiolini M., Belfiore A. Microenvironmental Determinants of Breast Cancer Metastasis: Focus on the Crucial Interplay Between Estrogen and Insulin/Insulin-Like Growth Factor Signaling. Front Cell Dev Biol. 2020;8:608412. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.608412.

33. Giretti M.S., Fu X.D., De Rosa G., Sarotto I., Baldacci C., Garibaldi S. et al. Extra-nuclear signalling of estrogen receptor to breast cancer cytoskeletal remodelling, migration and invasion. PLoS ONE. 2008;3(5):e2238. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0002238.

34. Lappano R., Rigiracciolo D.C., Belfiore A., Maggiolini M., De Francesco E.M. Cancer associated fibroblasts: role in breast cancer and potential as therapeutic targets. Expert Opin Ther Targets. 2020;24(6):559-572. https://doi.org/10.1080/14728222.2020.1751819.