Что мы знаем о молекулярно-биологических особенностях EGFR при глиобластомах и немелкоклеточном раке легких?

Мутация EGFR является одной из самых распространенных мутаций при злокачественных новообразованиях. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой рецептор фактора роста, который индуцирует дифференцировку и пролиферацию клеток при активации посредством связывания одного из его лигандов. Рецептор расположен на поверхности клетки, где связывание лиганда активирует тирозинкиназу во внутриклеточной области рецептора. Тирозинкиназа фосфорилирует ряд внутриклеточных субстратов и в дальнейшем активирует пути, ведущие к росту клеток, синтезу ДНК и экспрессии онкогенов. Амплификация генов представляет собой процесс, который характеризуется увеличением числа копий ограниченного участка в плече хромосомы, который связан со сверхэкспрессией соответствующего амплифицированного гена. Амплификация гена EGFR обнаруживается примерно в 40% случаев глиобластом. Необходимо отметить, что амплификация гена EGFR сопровождается приобретением множества мутаций, которые включают внутригенные делеции и точечные мутации. Наиболее распространенной мутацией EGFR в глиобластомах головного мозга является делеция в кадре экзона 2-7 (EGFRvIII), встречающаяся в 50% всех случаев EGFR-амплифицированной глиобластомы. Несмотря на большие достижения в молекулярной биологии и таргетной терапии, до сих пор пациенты с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) и глиобластомой остаются на лидирующих позициях по смертности. У большинства из них обнаруживаются «классические» мутации EGFR (делеция в 19-м и 21-м экзоне), но у 15-20% пациентов выявляются редкие мутации, которые чаще всего включают в себя точечные мутации, делеции и вставки в 18-м и 25-м экзоне. Таким образом, редкие мутации EGFR являются перспективной диагностической и терапевтической мишенью при онкологических заболеваниях. В настоящем обзоре обобщены данные о роли EGFR в канцерогенезе НМРЛ и глиобластомы. Поиск литературы осуществлялся по базе данных Pubmed.

1. D'Angelo S.P., Pietanza M.C., Johnson M.L., Riely G.J., Miller V.A., Sima C.S. et al. Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J Clin Oncol. 2011;29(15):2066-2070. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.32.6181.

2. Brennan C.W., Verhaak R.G., McKenna A., Campos B., Noushmehr H., Salama S.R. et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell. 2013;155(2):462-477. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.09.034.

3. Ашхацава Т., Татаринова М., Когония Л., Насхлеташвили Д., Жуков В. Современные подходы молекулярно-генетической диагностики глиобластом с точки зрения клинициста. Вопросы онкологии. 2021;67(1):13-19. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2021-67-1.

4. Sledzinska P., Bebyn M.G., Furtak J., Kowalewski J., Lewandowska M.A. Prognostic and Predictive Biomarkers in Gliomas. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10373. https://doi.org/10.3390/ijms221910373.

5. Carey K.D., Garton A.J., Romero M.S., Kahler J., Thomson S., Ross S. et al. Kinetic analysis of epidermal growth factor receptor somatic mutant proteins shows increased sensitivity to the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, erlotinib. Cancer Res. 2006;66(16): 8163-8171. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-0453.

6. Kobayashi Y., Mitsudomi T. Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: perspectives for individualized treatment strategy. Cancer Sci. 2016;107(9):1179-1186. https://doi.org/10.1111/cas.12996.

7. Tanaka К., Babic I., Nathanson G., Akhavan D., Guo D., Gini B. et al. Oncogenic EGFR signaling activates an mTORC2-NF-KB pathway that promotes chemotherapy resistance. Cancer Discov. 2011;1(6):524-538. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-11-0124.

8. Huang P.H., Mukasa A., Bonavia R., Flynn R.A., Brewer Z.E., Cavenee W.K. et al. Quantitative analysis of EGFRvIII cellular signaling networks reveals a combinatorial therapeutic strategy for glioblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(31):12867-12872. https://doi.org/10.1073/pnas.0705158104.

9. Horvath S., Zhang B., Carlson M., Lu K.V., Zhu S., Felciano R.M. et al. Analysis of oncogenic signaling networks in glioblastoma identifies ASPM as a molecular target. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(46):17402-17407. https://doi.org/10.1073/pnas.0608396103.

10. Lal A., Glazer C.A., Martinson H.M., Friedman H.S., Archer G.E., Sampson J.H., Riggins G.J. Mutant epidermal growth factor receptor up-regulates molecular effectors of tumor invasion. Cancer Res. 2002;62(12):3335-3339. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12067969/.

11. Mukasa A., Wykosky J., Ligon K.L., Chin L., Cavenee W.K., Furnari F. Mutant EGFR is required for maintenance of glioma growth in vivo, and its ablation leads to escape from receptor dependence. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(6):2616-2621. https://doi.org/10.1073/pnas.0914356107.

12. Inda M.-del-M., Bonavia R., Mukasa A., Narita Y., Sah D.W.Y., Vandenberg S. et al. Tumor heterogeneity is an active process maintained by a mutant EGFR-induced cytokine circuit in glioblastoma. Genes Dev. 2010;24(16):1731-1745. https://doi.org/10.1101/gad.1890510.

13. Yun C.-H., Boggon T.J., Li Y., Woo M.S., Greulich H., Meyerson M., Eck M.J. Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity. Cancer Cell. 2007;11(3):217-227. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2006.12.017.

14. Shan Y., Eastwood M.P., Zhang X., Kim E.T., Arkhipov A., Dror R.O. et al. Oncogenic mutations counteract intrinsic disorder in the EGFR kinase and promote receptor dimerization. Cell. 2012;149(4):860-870. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.02.063.

15. Landau M., Ben-Tal N. Dynamic equilibrium between multiple active and inactive conformations explains regulation and oncogenic mutations in ErbB receptors. Biochim Biophys Acta. 2008;1785(1):12-31. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2007.08.001.

16. Eck M.J., Yun C.-H. Structural and mechanistic underpinnings of the differential drug sensitivity of EGFR mutations in non-small cell lung cancer. Biochim Biophys Acta. 2010;1804(3):559-566. https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2009.12.010.

17. He M., Capelletti M., Nafa K., Yun C.-H., Arcila M.E., Miller V.A. EGFR exon 19 insertions: a new family of sensitizing EGFR mutations in lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1790-1797. https://doi.org/10.1158/1078-0432.

18. Yasuda H., Park E., Yun C.-H., Sng N.J., Lucena-Araujo A.R., Yeo W.-L. et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med. 2013;5(216):216ra177. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3007205.

19. Wang J., Li X., Xue X., Ou Q., Wu X., Liang Y. et al. Clinical outcomes of EGFR kinase domain duplication to targeted therapies in NSCLC. Int J Cancer. 2019;144(11):2677-2682. https://doi.org/10.1002/ijc.31895.

20. Baik C.S., Wu D., Smith C., Martins R.G., Pritchard C.C. Durable response to tyrosine kinase inhibitor therapy in a lung Cancer patient harboring epidermal growth factor receptor tandem kinase domain duplication. J Thorac Oncol. 2015;10(10):e97-e99. https://doi.org/10.1097/JTO.0000000000000586.

21. Costa D.B. Kinase inhibitor-responsive genotypes in EGFR mutated lung adenocarcinomas: moving past common point mutations or indels into uncommon kinase domain duplications and rearrangements. Transl Lung Cancer Res. 2016;5(3):331-337. https://doi.org/10.21037/tlcr.2016.06.04.

22. Lee A., Arasaratnam M., Chan D.L.H., Khasraw M., Howell V.M., Wheeler H. Anti-epidermal growth factor receptor therapy for glioblastoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2020;5(5):CD013238. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013238.pub2.

23. Lee K., Koo H., Kim Y., Kim D., Son E., Yang H. et al. Therapeutic Efficacy of GC1118, a Novel Anti- EGFR Antibody, against Glioblastoma with High EGFR Amplification in Patient-Derived Xenografts. Cancers (Basel). 2020;12(11):3210. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809064.

24. Weller M., Butowski N., Tran D.D., Recht L.D., Lim M., Hirte H. et al. Rindopepimut with temozolomide for patients with newly diagnosed, EGFRvIII-expressing glioblastoma (ACT IV): A randomised, double-blind, international phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(10):1373-1385. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30517-X.

25. Garrett T.P.J., Burgess A.W., Gan H.K., Luwor R.B., Cartwright G., Walker F. et al. Antibodies specifically targeting a locally misfolded region of tumor associated EGFR. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(13):5082-5087. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1112088.

26. Orellana L., Thorne A.H., Lema R., Gustavsson J., Parisian A.D., Hospital A. et al. Oncogenic mutations at the EGFR ectodomain structurally convergeto remove a steric hindrance on a kinase-coupled cryptic epitope. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(20):10009-10018. https://doi.org/10.1073/pnas.1821442116.

27. Narita Y., Muragaki Y., Maruyama T., Kagawa N., Asai K., Kuroda J. et al. Phase I/II study of depatuxizumab mafodotin (ABT-414) monotherapy or combination with temozolomide in Japanese patients with/without EGFR-amplified recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2019;37(15_Suppl.): 2065-2065. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_SUPPL.2065.

28. Bent M.J.V.D., Eoli M., Sepulveda J.M., Smits M., Walenkamp A., Frenel J.-S. et al. INTELLANCE 2/EORTC 1410 randomized phase II study of Depatux-M alone and with temozolomide vs temozolomide or lomustine in recurrent EGFR amplified glioblastoma. Neuro Oncol. 2020;22(5):684-693. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz222.

29. Gan H.K., Reardon D.A., Lassman A.B., Merrell R., van den Bent M., Butowski N. et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumor response of depatuxizumab mafodotin as monotherapy or in combination with temozolomide in patients with glioblastoma. Neuro Oncol. 2018;20(6):838-847. https://doi.org/10.1093/neuonc/nox202.