Inosine pranobex in the treatment of mild cervical intraepithelial neoplasia (experience of clinical use)

   Introduction. The article reflects the experience of treating patients with papillomavirus- associated lesion of the cervix – mild cervical intraepithelial neoplasia (CIN I) with the use of an immunostimulant with antiviral activity – inosine pranobex (tablets 500 mg) with an assessment of clinical and microbiological efficacy.
   Aim. Evaluation of the effectiveness of immunomodulatory and antiviral therapy in patients with mild cervical intraepithelial neoplasia with a drug containing inosine pranobex.
   Materials and methods. An analysis of treatment with a drug containing inosine pranobex (tablets 500 mg) of 78 women with CIN I (36 months of monitoring) was carried out. Methods: colposcopy, histological examination of biopsy specimens of cervical areas, Pap-test, PCR HPV (qualitative and quantitative), immunohistochemical (determination of markers p16ink4D, Ki-67).
   Results. Presented experience of therapy with three-year monitoring of patients diagnosed with CIN I am using an oral immunostimulant with antiviral activity – inosine pranobex – (1000 mg 3 times a day for 28 days 1 time per year, showed its high clinical (84.2 %) and microbiological (83.3 %) efficacy with satisfactory tolerability of the drug.

   Сonclusion. Immunotropic and nonspecific antiviral monotherapy with an oral inosine pranobex drug showed high clinical (recovery of colposcopic status – 83.3 %, cytohistologically confirmed absence of CIN in cervical scrapings – 85.9 %) and microbiological (PCR-negative HPV – 83.3 %) efficacy during the three-year monitoring.

1. Зароченцева Н. В. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии: современный взгляд на проблему и пути решения / Н. В. Зароченцева, Л. К. Джиджихия // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. – 2016. – (4): 92–101. Режим доступа: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/263.html?SSr=4601348bf011ffffffff27c__07e6090c0b2e13-3ed1. – Zarochentseva N. V., Dzhidzhikhiya L. K. Cervical intraepithelial neoplasia: a modern view on the problem and solutions. Akusherstvo i Ginekologiya: Novosti, Mneniya, Obuchenie. 2016; (4): 92–101. (In Russ.) Available at: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/263.html?SSr=4601348b-f011ffffffff27c__07e6090c0b2e13-3ed1.

2. Jain M. A., Limaiem F. Cervical Intraepithelial Squamous Cell Lesion. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32644501.

3. Nourrisson A., Lepetit H., Marty M., Garrigue I., Brun J. L. Regression of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL / CIN2) managed expectantly. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2022; 51 (8): 102442. https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2022.102442.

4. Винокурова С. В. Генетические и эпигенетические механизмы регуляции вирусов папиллом человека / С. В. Винокурова // Успехи молекулярной онкологии. – 2016. – (3): 18–25. URL: https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/58?locale=ru_RU. – Vinokurova S. V. Genetic and epigenetic mechanisms of regulation of human papillomaviruses. Uspehi Molekularnoj Onkologii. 2016; (3): 18–25. (In Russ.) URL: https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/58?locale=ru_RU.

5. Cokan A., Pakiž M., Serdinšek T., Dovnik A., Kodrič T., Repše Fokter A. et al. Comparison of Conservative Treatment of Cervical Intraepithelial Lesions with Imiquimod with Standard Excisional Technique Using LLETZ: A Randomized Controlled Trial. J Clin Med. 2021; 10 (24): 5777. https://doi.org/10.3390/jcm10245777.

6. Ордиянц И. М. Рецидивирование ВПЧ-инфекции после комбинированного лечения заболеваний шейки матки / И. М. Ордиянц, Н. В. Буянова, М. Б. Абдурахманова // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. – 2018. – (3): 47–52. Режим доступа: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/366.html?SSr=4601348bf011ffffffff27c__07e6090c0b2e13-3ed1. – Ordiyants I. M., Buyanova N. V., Abdurakhmanova M. B. Recurrence of HPV infection after combination therapy of uterine cervical diseases. Akusherstvo i Ginekologiya: Novosti, Mneniya, Obuchenie. 2018; (3): 47–52. (In Russ.) Available at: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/366.html?SSr=4601348bf011ffffffff27c__07e6090c0b2e13-3ed1.

7. Yang Y., Zhang L., Qi R., Huo W., Li X., Wu X. et al. Treatment of high-risk human papillomavirus infection in low grade cervical squamous intraepithelial lesion with mild local thermotherapy: Three case reports. Medicine (Baltimore). 2020; 99 (27): e21005. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000021005.

8. Kovachev S. M. Immunotherapy in patients with local HPV infection and high-grade squamous intraepithelial lesion following uterine cervical conization. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2020; 42 (4): 314–318. https://doi.org/10.1080/08923973.2020.1765374.

9. Wang H., He Z., Han X., Zhang D., Zhang S. Prediction value with a novel and accurate tissue-based human papillomavirus detection method in low-grade squamous intraepithelial lesions. Cancer Med. 2022; 11 (13): 2576–2587. https://doi.org/10.1002/cam4.4634.

10. Zang L., Hu Y. Risk factors associated with HPV persistence after conization in high-grade squamous intraepithelial lesion. Arch Gynecol Obstet. 2021; 304 (6): 1409–1416. https://doi.org/10.1007/s00404-021-06217-1.

11. López-Filloy M., Cortez F. J., Gheit T., Cruz Y Cruz O., Cruz- Talonia F., Chávez-Torres M. et al. Altered Vaginal Microbiota Composition Correlates with Human Papillomavirus and Mucosal Immune Responses in Women with Symptomatic Cervical Ectopy. Front Cell Infect Microbiol. 2022; 12: 884272. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.884272.

12. Kawano K., Tsuda N., Nasu H., Tasaki S., Park J., Tasaki K. et al. Hum an papillomavirus genotyping predicts residual / recurrent disease after local treatment for cervical intraepithelial neoplasia better than viral DNA testing. J Obstet Gynaecol Res. 2021; 47 (10): 3628–3633. https://doi.org/10.1111/jog.14931.

13. Боровиков И. О. Опыт применения иммуномодулирующего препарата в терапии папилломавирусной инфекции гениталий у женщин / И. О. Боровиков, И. И. Куценко, Х. И. Горринг // Акушерство и гинекология. – 2018. – (3): 122–128. https://doi.org/10.18565/aig.2018.3.122-128. – Borovikov I. O., Kutsenko I. I., Gorring H. I. Experience the use of immunomodulatory drug in the therapy of papillomavirus infection genitalia in women. Akusherstvo i Ginekologiya (Russian Federation). 2018; (3): 122–128. (In Russ.) https://doi.org/10.18565/aig.2018.3.122-128.

14. Адамян Л. В. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки: клинические рекомендации / Л. В. Адамян [и др.] – М., 2020. – 56 с. Режим доступа: https://roag-portal.ru/recommendations_gynecology. – Adamyan L. V., Apolikhina I. A., Artymuk N. V., Ashrafyan L. A., Bayramov G. R., Belokrinitskaya T. E. Cervical intraepithelial neoplasia, cervical erosion and ectropion: clinical guidelines. Moscow; 2020. 56 р. (In Russ.) Available at: https://roag-portal.ru/recommendations_gynecology.

15. Байрамова Г. Р. Заболевания нижних отделов гениталий, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: радикальное лечение или иммунотерапия? / Г. Р. Байрамова [и др.] // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. – 2017. – (4): 13–19. Режим доступа: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/318.html?SSr=4601348bf011ffffffff27c__07e6090c0b2e13-3ed1. – Bayramova G. R., Baranov I. I., Arslanyan K. N., Amirkhanyan A. S., Chernova V. F. Human papillomavirus-related diseases of lower genital tract: curative treatment or immunotherapy? Akusherstvo i Ginekologiya: Novosti, Mneniya, Obuchenie. 2017; (4): 13–19. (In Russ.) Available at: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/318.html?SSr=4601348bf011ffffffff27c__07e6090c0b2e13-3ed1.

16. Межевитинова Е. А. Дисплазия шейки матки. Роль цитокинотерапии в повышении эффективности лечения / Е. А. Межевитинова, А. Е. Донников, В. Н. Прилепская // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. – 2019. – (4): 66–71. Режим доступа: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/458.html?Sr=-4601348bf011ffffffff27c__07e6090c0b2e13-3ed1. – Mezhevitinova E. A., Donnikov A. E., Prilepskaya V. N. Cervical intraepithelial neoplasia. Role of cytokine therapy in treatment efficiency improvement. Akusherstvo i Ginekologiya: Novosti, Mneniya, Obuchenie. 2019; (4): 66–71. (In Russ.) Available at: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/458.html?SSr=4601348bf011ffffffff27c__07e6090c0b2e13-3ed1.

17. Абакарова П. Р. Локальная цитокинотерапия в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки / П. Р. Абакарова [и др.] // Гинекология. – 2019. –(1): 28–32. https://doi.org/10.26442/20795696.2019.1.190284. – Abakarova P. R., Prilepskaya V. N., Mezhevitinova E. A., Donnikov A. E. Local cytokine therapy in a comprehensive treatment of HPV-associated cervical diseases. Gynecology. 2019; (1): 28–32. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/20795696.2019.1.190284.

18. Дубровина С. О. К вопросу о диагностике, профилактике и терапии патологии шейки матки / С. О. Дубровина, О. А. Ардинцева, Л. В. Красильникова // Гинекология. – 2018. –(5): 33–36. https://doi.org/10.26442/2079-5696_2018.5.33-36. – Dubrovina S. O., Ardintseva O. A., Krasilnikova L. V. To the question about diagnostics, prevention and therapy of pathology of the cervix. Gynecology. 2018; (5): 33–36. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/2079-5696_2018.5.33-36.

19. Ткаченко Л. В. Иммунологическое обоснование комплексной терапии пациенток с ВПЧ-ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени / Л. В. Ткаченко [и др.] // Медицинский совет. – 2022. – (5): 118–127. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-5-118-127. – Tkachenko L. V., Sviridova N. I., Skladanovskaya T. V., Gritsenko I. A., Shishimorova S. V. Immunological substantiation of complex therapy in patients with mild HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia. Meditsinskiy Sovet. 2022; (5): 118–127. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-5-118-127.

20. Клинышкова Т. В. Влияние инозин пранобекса на экспрессию р16, Ki-67 у больных с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями / Т. В. Клинышкова, О. Н. Миронова // Гинекология. – 2018. – (4): 29–34. https://doi.org/10.26442/2079-5696_2018.4.29-34. – Klinyshkova T. V., Mironova O. N. Effect of inosine pranobex on p16, Ki-67 expression in patients with HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia. Gynecology. 2018; (4): 29–34. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/2079-5696_2018.4.29-34.

21. Kovachev S. M. A Review on Inosine Pranobex Immunotherapy for Cervical HPV-Positive Patients. Infect Drug Resist. 2021; 14: 2039–2049. https://doi.org/10.2147/IDR.S296709.

22. Salvadó A., Miralpeix E., Solé- Sedeno J. M., Kanjou N., Lloveras B., Duran X., Mancebo G. Predictor factors for conservative management of cervical intraepithelial neoplasia grade 2: Cytology and HPV genotyping. Gynecol Oncol. 2021; 162 (3): 569–574. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2021.06.019.

23. Абакарова П. Р. ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки. Возможности комплексной терапии / П. Р. Абакарова, В. Н. Прилепская // Гинекология. – 2017. – (5): 4–9. Режим доступа: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/30007. – Abakarova P. R., Prilepskaya V. N. HPV-associated diseases of the cervix. Complex therapy options. Gynecology. 2017; (5): 4–9. (In Russ.) Available at: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/30007.

24. Роговская С. И. Регрессия генитальных кондилом и цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой степени на фоне иммунотерапии (клиническое наблюдение) / С. И. Роговская, Т. Н. Бебнева // РМЖ. Мать и дитя. – 2020. –(2): 100–104. https://doi.org/10.32364/2618-8430-2020-3-2-100-104. – Rogovskaya S. I., Bebneva T. N. Regression of genital papules and mild cervical intraepithelial neoplasia during immunotherapy (clinical case). Russian Journal of Woman and Child Health. 2020; (2): 100–104. (In Russ.) https://doi.org/10.32364/2618-8430-2020-3-2-100-104.

25. Morisky D., Green L., Levine D. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Med Care. 2006; 24 (1): 67–74. https://doi.org/10.1097/00005650-198601000-00007.

26. Бицадзе В. О. Место иммуномодуляторов в контроле ВПЧ-ассоциированных заболеваний: проблемы и перспективы / В. О. Бицадзе, Н. М. Хамани, Н. А. Макацария // Акушерство, гинекология и репродукция. – 2016. – (3): 76–84. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2016.10.2.076-084. – Bitsadze V. O., Khamani N. M., Makatsariya N. A. Role of inosine pranobex in management of HPV-associated diseases: problems and prospective. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2016; (3): 76–84. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2313-7347.2016.10.2.076-084.

27. Рахматулина М. Р. Комплексная терапия папилломавирусной инфекции / М. Р. Рахматулина // Акушерство и гинекология. – 2017. – (12): 122–125. https://doi.org/10.18565/aig.2017.12.122-125. – Rakhmatulina M. R. Complex therapy of papillomavirus infection. Akusherstvo i Ginekologiya (Russian Federation). 2017; (12): 122–125. (In Russ.) https://doi.org/10.18565/aig.2017.12.122-125.

28. Елисеева М. И. Противовирусное действие изопринозина при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях / М. И. Елисеева [и др.] // Акушерство и гинекология. – 2012. – (2): 107–114. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/Protivovirusnyi-effekt-inozina-pranobeksa-pri-VPCh-associirovannyh-zabolevaniyah.html. – Eliseeva M. I., Manukhin I. B., Mynbaev O. A., Zvereva N. S., Mishutina A. A., Tkarev V. N. Antiviral effect of isoprinosine in HPV-associated diseases. Akusherstvo i Ginekologiya (Russian Federation). 2012; (2): 107–114. (In Russ.) Available at: https://aig-journal.ru/articles/Protivovirusnyi-effekt-inozina-pranobeksa-pri-VPCh-associirovannyh-zabolevaniyah.html.

29. Пестрикова Т. Ю. Оценка эффективности комплексной терапии патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией / Т. Ю. Пестрикова, В. А. Пушкарь // Гинекология. – 2015. – (4): 50–53. Режим доступа: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28470.– Pestrikova T. Yu., Pushkar V. A. Evaluation of comprehensive treatment of cervical pathology associated with HPV. Gynecology. 2015; (4): 50–53. (In Russ.) Available at: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28470.

30. Пестрикова Т. Ю. Оценка вирусной нагрузки у пациенток с ВПЧ-ассоциированным цервицитом в процессе комплексного лечения / Т. Ю. Пестрикова [и др.] // Гинекология. – 2017/ – (3): 45–48. Режим доступа: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28623. – Pestrikova T. Yu., Panfilova Yu. O., Yurasova E. A., Kotelnikova A. V. Assessment of viral load in patients with HPV-associated cervicitis during the course of complex treatment. Gynecology. 2017; (3): 45–48. (In Russ.) Available at: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28623.

31. Буданов П. В. Папилломавирусная инфекция человека: эффективность лечения инозином пранобексом / П. В. Буданов [и др.] // Гинекология. – 2015. – (6): 56–59. Режим доступа: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28497. – Budanov P. V., Churganova A. A., Bakhtiiarov K. R., Strizhakov A. N. Human papillomavirus infection: the efficacy of treatment with inosine pranobex. Gynecology. 2015; (6): 56–59. (In Russ.) Available at: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28497.

32. Григорьева И. Н. Противовирусное лечение в комплексной терапии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки / И. Н. Григорьева [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2007. – (3): 54–57. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/protivovirusnoe-lechenie-v-kompleksnoy-terapii-epitelialnyh-displaziy-i-preinvazivnogo-raka-sheyki-matki. – Grigorieva I. N., Kedrova A. G., Glazkova O. A., Kuznetsov V. V., Gritsay A. N. Antiviral treatment in the complex therapy of epithelial dysplasia and preinvasive cervical cancer. Opuholi Zenskoj Reproduktivnoj Sistemy. 2007; (3): 54–57. (In Russ.) Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/protivovirusnoe-lechenie-v-kompleksnoy-terapii-epitelialnyh-displaziy-i-preinvazivnogo-raka-sheyki-matki.

33. Кедрова А. Г. Местное иммуносупрессивное поражение при персистенции вируса папилломы человека / А. Г. Кедрова // РМЖ. Мать и дитя. – 2017. – (26): 1971–1976. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/Mestnye_immunosupressornye_povreghdeniya_pri_persistencii_virusa_papillomy_cheloveka/.. – Kedrova A. G. Local immunosuppressive damage in the human papilloma-virus persistence. Russian Journal of Woman and Child Health. 2017; (26): 1971–1976. (In Russ.) Available at: https://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/Mestnye_immunosupressornye_povreghdeniya_pri_persistencii_virusa_papillomy_cheloveka/.