Комбинированное действие янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида, рибофлавина при лечении хронической ишемии головного мозга

Введение. Хроническая ишемия головного мозга связана с образованием свободных радикалов и развитием окислительного стресса. Различные исследования показали, что антиоксидантные соединения могут нейтрализовать активные формы кислорода и свободные радикалы.
Цель. Оценить эффективность препарата Цитофлавин (МНН: инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота) при лечении хронической ишемии мозга.
Материалы и методы. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования 50 пациентов в возрасте 61 ± 9 лет с хронической ишемией мозга (cосудистыми когнитивными нарушениями) на фоне артериальной гипертензии и/или атеросклероза были рандомизированы в группу Цитофлавина (n = 32) или группу плацебо (n = 18); 10,0 мл препарата или плацебо вводили капельно внутривенно в течение 10 дней. В период курса лечения исключалась терапия вазоактивными, ноотропными и психотропными препаратами. В дополнение к клинической оценке были выполнены нейропсихологическое тестирование когнитивных функций, регистрация когнитивных вызванных потенциалов (ВП) Р300 и исследование мозговой гемоперфузии с использованием метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Интенсивность перекисного окисления липидов оценивали по параметрам Fe2+-индуцированной хемилюминесценции суммарной фракции липопротеинов низкой и очень низкой плотности.
Результаты. Отмечено преобладание хороших и отличных результатов лечения у больных, получавших Цитофлавин, по сравнению с плацебо (56% против 22%; р = 0,036). Психологическое обследование выявило более выраженную положительную динамику показателя общего времени выполнения тестов на фоне лечения Цитофлавином в сравнении с плацебо (972 ± 184 против 1 251 ± 449 с; р = 0,005). В группе пациентов, получавших Цитофлавин, исследование ВП Р300 показало увеличение амплитуды пика Р300 (до лечения 5,2 ± 1,2 мв, после лечения 7,2 ± 2,1 мв; р = 0,035). Биохимической основой терапевтического действия Цитофлавина была его антиоксидантная активность: Цитофлавин повышал содержание эндогенных антиоксидантов (до лечения 46,8 ± 16,1 с, после лечения 62,4 ± 13,6 с, р = 0,004).
Выводы. Цитофлавин оказывает положительное влияние на основные симптомы у больных хронической ишемией головного мозга, повышает эндогенный антиоксидантный фон и обладает нейротрофическим действием.

1. Juan C.A., Pérez de la Lastra J.M., Plou F.J., Pérez-Lebeña E. The chemistry of reactive oxygen species (ROS) revisited: outlining their role in biological macromolecules (DNA, lipids and proteins) and induced pathologies. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4642. https://doi.org/10.3390/ijms22094642.

2. Sies H., Belousov V.V., Chandel N.S., Davies M.J., Jones D.P., Mann G.E. et al. Defining roles of specific reactiveoxygenspecies (ROS) in cell biology and physiology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022;23(7):499–515. https://doi.org/10.1038/s41580-022-00456-z.

3. Hawkins C.L., Davies M.J. Detection, identification, and quantification of oxidative protein modifications. J Biol Chem. 2019;294(51):19683–19708. https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006217.

4. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг. Соросовский образовательный журнал. 2001;7(4):21–28. Режим доступа: https://web.archive.org/web/20050428192720/http://journal.issep.rssi.ru/articles/pdf/0104_021.pdf. Boldyrev A.A. Oxidative stress and brain. Soros Educational Journal. 2001;7(4):21–28. (In Russ.) Available at: https://web.archive.org/web/20050428192720/http://journal.issep.rssi.ru/articles/pdf/0104_021.pdf.

5. Ayala A., Munoz M. F., Arguelles S. Lipid peroxidation: production, metabolism, and signaling mechanisms of malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:31. https://doi.org/10.1155/2014/360438.360438.

6. Yang B., Fritsche K.L., Beversdorf D.Q., Gu Z., Lee J.C., Folk W.R. et al. Mechanisms regulating lipid peroxidation of docosahexaenoic acid and arachidonic acid in the central nervous system. Front Neurol. 2019;10:642. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00642.

7. Su L.J., Zhang J.H., Gomez H., Murugan R., Hong X., Xu D. et al. Reactive Oxygen Species-Induced Lipid Peroxidation in Apoptosis, Autophagy, and Ferroptosis. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:5080843. https://doi.org/10.1155/2019/5080843.

8. Gupta R., Ambasta R.K., Pravir Kumar. Autophagy and apoptosis cascade: which is more prominent in neuronal death? Cell Mol Life Sci. 2021;78(24):8001–8047. https://doi.org/10.1007/s00018-021-04004-4.

9. Пирадов М.А., Танашян М.М., Максимова М.Ю. Инсульт: современные технологии диагностики и лечения. 3-е изд., доп. и перераб. М.: МЕДпрессинформ; 2018. 360 с. Режим доступа: https://www.neurology.ru/monografiirukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii/insult-sovremennye-tehnologiidiagnostiki-i. Piradov M.A., Tanashyan M.M., Maksimova M.Yu. Stroke: modern technologies for diagnosis and treatment. 3rd ed. Moscow: MEDpress-inform; 2018. 360 p. (In Russ.) Available at: https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-imetodicheskie-rekomendacii/insult-sovremennye-tehnologii-diagnostiki-i.

10. Cobley J.N., Fiorello M.L., Bailey D.M. 13 reasons why the brain is susceptible to oxidativestress. Redox Biol. 2018;15:490–503. https://doi.org/10.1016/j.redox.2018.01.008.

11. Griendling K.K., Camargo L.L., Rios F.J., Alves-Lopes R., Montezano A.C., Touyz R.M. OxidativeStress and Hypertension. Circ Res. 2021;128(7):993–1020. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318063.

12. Kattoor A.J., Pothineni N.V.K., Palagiri D., Mehta J.L. Oxidative Stress in Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2017;19(11):42. https://doi.org/10.1007/s11883-017-0678-6.

13. Sonnweber T., Pizzini A., Nairz M., Weiss G., Tancevski I. Arachidonic acid metabolites in cardiovascular and metabolic diseases. Int J Mol Sci. 2018;19:3285. https://doi.org/10.3390/ijms19113285.

14. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Рясина Т.В., Стволинский С.Л., Храпова Е.В., Болдырев А.А. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000;100(10):34–38. Suslina Z.A., Fedorova T.N., Maksimova M.Yu., Ryasina T.V., Stvolinsky S.L., Khrapova E.V., Boldyrev A.A. Antioxidant therapy in ischemic stroke. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2000;100(10):34–38 (In Russ.)

15. Пирадов М.А., Танашян М.М., Домашенко М.А., Максимова М.Ю. Нейропротекция при цереброваскулярных заболеваниях: поиск жизни на Марсе или перспективное направление лечения? Часть 2. Хронические формы нарушений мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2015;9(3):10–19. Режим доступа: https://annaly-nevrologii.com/journal/pathID/article/view/142. Piradov M.A., Tanashyan M.M., Domashenko M.A., Maksimova M.Y. Neuroprotection in cerebrovascular diseases: is it the search for life on Mars or a promising trend of treatment? Part 2. Chronic cerebrovascular diseases. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2015;9(3):10–19. (In Russ.) Available at: https://annaly-nevrologii.com/journal/pathID/article/view/142.16.

16. Neha K., Haider M.R., Pathak A., Yar M.S. Medicinal prospects of antioxidants: A review. Eur J Med Chem. 2019;178:687–704. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.06.010.

17. Lee K.H., Cha M., Lee B.H. Neuroprotective Effect of Antioxidants in the Brain. Int J Mol Sci. 2020;21(19):7152. https://doi.org/10.3390/ijms21197152.

18. He L., He T., Farrar S., Ji L., Liu T., Ma X. Antioxidants Maintain Cellular Redox Homeostasis by Elimination of Reactive Oxygen Species. Cell Physiol Biochem. 2017;44(2):532–553. https://doi.org/10.1159/000485089.

19. Casas A.I., Nogales C., Mucke H.A.M., Petraina A., Cuadrado A., Rojo A.I. et al. On the Clinical Pharmacology of Reactive Oxygen Species. Pharmacol Rev. 2020;72(4):801–828. https://doi.org/10.1124/pr.120.019422.

20. Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Механизм действия и фармакокинетика метаболической композиции цитофлавин. Успехи современного естествознания. 2002;(4):47–48. Режим доступа: https://naturalsciences.ru/ru/article/view?id=14399. Kovalenko A.L., Petrov A.Yu., Romantsov M.G. Mechanism of action and pharmacokinetics of the cytoflavin metabolic composition. Advances in Current Natural Sciences. 2002;(4):47–48. (In Russ.) Available at: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=14399.

21. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А., Скоромец А.А., Парфенов В.А., Клочева Е.Г. и др. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование). Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2005;(1):13–19. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=16034960. Fedin A.I., Rumyantseva S.A., Piradov M.A., Skoromets A.A., Parfeonov V.A., Klocheva E.G. et al. Efficiency of neuroprotector cytoflavin in brain infarctions (multicenter randomized study). Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2005;(1):13–19. (In Russ.) Available at: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=16034960.

22. Суслина З.А., Румянцева С.А., Танашян М.М., Скоромец А.А., Клочева Е.Г., Федин А.И. и др. Комплексная энергокоррекция хронической ишемии мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(3): 25–30. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnalnevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2011/3/031997-7298201134. Suslina Z.A., Rumiantseva S.A., Tanashyan M.M., Skoromets A.A., Klocheva E.G., Fedin A.I. et al. The complex energy correction of chronic brain ischemia. Zhurnal Nevrologii I Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011;111(3):25–30. (In Russ.) Available at: https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-ipsikhiatrii-im-s-s-korsakova/2011/3/031997-7298201134.

23. Румянцева С.А., Коваленко А.Л., Силина Е.В., Ступин В.А., Кабаева Е.Н., Чичановская Л.В. и др. Эффективность комплексной антиоксидантной энергокоррекции разной длительности при лечении инфаркта головного мозга (результаты многоцентрового рандомизированного исследования). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(8):45–52. https://doi.org/10.17116/jnevro20151158145-52. Rumiantseva S.A., Kovalenko A.L., Silina E.V., Stupin V.A., Kabaeva E.N., Chichanovskaia L.V. et al. Clinical and morphologic efficacy of a complex antioxidant and energy correction therapy of different duration in brain infarction: results of a multicenter randomized trial. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2015;115(8):45–52. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/jnevro20151158145-52.

24. Каракулова Ю.В., Селянина Н.В., Желнин А.В., Филимонова Т.А., Цепилов С.В. Влияние антиоксидантной терапии на нейротрофины и процессы реабилитации после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(8):36–39. https://doi.org/10.17116/jnevro20161168136-39. Karakulova Yu.V., Selianina N.V., Zhelnin A.V., Filimonova T.A., Cepilov S.V. Effect of antioxidant therapy on neurotrophins and processes of rehabilitation after stroke. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(8):36–39. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/jnevro20161168136-39.

25. Cазонов И.Э., Лаврентьева И.В., Головина Н.П. Применение цитофлавина при реперфузионной терапии ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(3):25–28. https://doi.org/10.17116/jnevro20161163125-28. Sazonov I.E., Lavrenteva I.V., Golovina N.P.The use of cytoflavin in reperfusion in ischemic stroke. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(3):25–28. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/jnevro20161163125-28.

26. Полтавская Т.С., Баженов В.А., Воложанин А.В. Эффективность метаболической коррекции в раннем восстановительном периоде у пациентов с ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(3–2):49–53. https://doi.org/10.17116/jnevro202012003249. Poltavskaya T.S., Bazhenov V.A., Volojanin A.V. The efficacy of metabolic treatment in the early recovery period of patients with ischemic stroke. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(3–2):49–53. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/jnevro202012003249.

27. Белкин А.А., Лейдерман И.Н., Коваленко А.Л., Ризаханова О.А., Парфенов С.А., Сапожников К.В. Цитофлавин как компонент реабилитационного лечения пациентов с ишемическим инсультом, осложненным ПИТ-синдромом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(10):27–32. https://doi.org/10.17116/jnevro202012010127. Belkin A.A., Leiderman I.N., Kovalenko A.L., Rizakhanova O.A., Parfenov S.A., Sapozhnikov K.V. Cytoflavin as a modulator of rehabilitation treatment of patients with ischemic stroke complicated by post-intensive care syndrome. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(10):27–32. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/jnevro202012010127.

28. Суслина З.А., Бокерия Л.А., Пирадов М.А., Малашенков А.И., Ахмаджонува Н.А., Федин П.А. и др. Нейропротекция в кардиохирургии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2009;3(1):4–8. Режим доступа: https://annaly-nevrologii.com/journal/pathID/article/view/386. Suslina Z.A., Bokeria L.A., Piradov M.A., Malashenkov A.I., Akhmadzhonuva N.A., Fedin P.A. et al. Neuroprotection in cardiosurgery. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2009;3(1):4–8. (In Russ.) Available at: https://annaly-nevrologii.com/journal/pathID/article/view/386.

29. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы в клинической практике. М.: МЕДпресс-ин; 2003. 264 с. Gnezditskiy V.V. Evoked potentials in clinical practice. Moscow: MEDpress-in; 2003. 264 p. (In Russ.)

30. Iakovou E., Kourti M. A Comprehensive Overview of the Complex Role of OxidativeStress in Aging, The Contributing Environmental Stressors and Emerging Antioxidant Therapeutic Interventions. Front Aging Neurosci. 2022;14:827900. https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.827900.

31. Weidinger A., Kozlov A.V. Biological Activities of Reactive Oxygen and Nitrogen Species: Oxidative Stress versus Signal Transduction. Biomolecules. 2015;5(2):472–484. https://doi.org/10.3390/biom5020472.