Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения пероральных антикоагулянтов: клинические случаи

Антикоагулянты играют важную роль в снижении осложнений и смертности, связанных с тромбоэмболическими заболеваниями. В течение некоторого времени антагонисты витамина К (АВК) были основными препаратами, используемыми для длительной пероральной антикоагулянтной терапии, но в связи со значительными ограничениями АВК за последнее десятилетие фармакологические исследования привели к разработке новых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) прямого действия. ПОАК характеризуются быстрым началом действия с достижением пиковых уровней в течение 2–4 ч (период полураспада составляет около 12 ч, что намного короче, чем у АВК), более предсказуемым антикоагулянтным эффектом, отсутствием необходимости в подборе дозы, рутинного лабораторного контроля фармакодинамического эффекта, меньшей частотой клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами по сравнению с варфарином. Но антикоагулянты все так же могут вызывать серьезные нежелательные лекарственные реакции в виде геморрагических осложнений у госпитализированных пациентов, что подтверждается в исследованиях. В настоящее время клинико-фармакологические технологии персонализированной медицины, такие как фармакогенетические и фармакокинетические исследования, рассматриваются как перспективные подходы к повышению безопасности современной фармакотерапии, позволяющие прогнозировать и профилактировать различные нежелательные лекарственные реакции. Кроме того, появляются исследования, показывающие значение генетических особенностей пациентов в отношении метаболизма ПОАК, а также описаны клинические ситуации, где различные полиморфизмы генов могли быть ответственны за изменение фармакокинетики ПОАК. В данной статье рассмотрены клинические случаи применения фармакогенетического тестирования и терапевтического лекарственного мониторинга для оптимизации клинической эффективности и максимальной безопасности антикоагулянтной терапии апиксабаном и ривароксабаном.

1. Franco Moreno A.I., Martín Díaz R.M., García Navarro M.J. Direct oral anticoagulants: An update. Med Clin (Barc). 2018;151(5):198–206. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.11.042.

2. Rusin G., Konieczyńska M., Bijak P., Desteghe L., Heidbuchel H., Malinowski K.P., Undas A. Bleeding Tolerance Among Patients With Atrial Fibrillation on Oral Anticoagulation. Can J Cardiol. 2020;36(4):500–508. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.09.004.

3. Shehab N., Lovegrove M.C., Geller A.I., Rose K.O., Weidle N.J., Budnitz D.S. US Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events, 2013–2014. JAMA. 2016;316(20):2115–2125. https://doi.org/10.1001/jama.2016.16201.

4. Padrini R. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Direct Oral Anticoagulants in Patients with Renal Failure. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2019;44(1):1–12. https://doi.org/10.1007/s13318-018-0501-y.

5. Cohen D. Concerns over data in key dabigatran trial. BMJ. 2014;349:g4747. https://doi.org/10.1136/bmj.g4747.

6. Скрипка А.И., Когай В.В., Листратов А.И., Соколова А.А., Напалков Д.А., Фомин В.В. Персонализированный подход к назначению прямых оральных антикоагулянтов: от теории к практике. Терапевтический архив. 2019;91(7):111–120. https://doi.org/10.26442/00403660.2019.07.000045.

7. Byon W., Garonzik S., Boyd R.A., Frost C.E. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265–1279. https://doi.org/10.1007/s40262-019-00775-z.

8. Eriksson B.I., Quinlan D.J., Weitz J.I. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009;48(1):1–22. https://doi.org/10.2165/0003088-200948010-00001.

9. Persson P.B. Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of oral factor Xa inhibitors. Clin Pharmacol. 2015;7:77–78. https://doi.org/10.2147/CPAA.S80986.

10. Gong I.Y., Kim R.B. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol. 2013;29(Suppl. 7):S24–33. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2013.04.002.

11. Mueck W., Stampfuss J., Kubitza D., Becka M. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):1–16. https://doi.org/10.1007/s40262-013-0100-7.

12. Xie Q., Xiang Q., Mu G., Ma L., Chen S., Zhou S. et al. Effect of ABCB1 Genotypes on the Pharmacokinetics and Clinical Outcomes of New Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis. Curr Pharm Des. 2018;24(30):3558–3565. https://doi.org/10.2174/1381612824666181018153641.

13. Stampfuss J., Kubitza D., Becka M., Mueck W. The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013;51(7):549–561. https://doi.org/10.5414/CP201812.

14. Mar P.L., Gopinathannair R., Gengler B.E., Chung M.K., Perez A., Dukes J. et al. Drug Interactions Affecting Oral Anticoagulant Use. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022;15(6):e007956. https://doi.org/10.1161/CIRCEP.121.007956.

15. Wieland E., Shipkova M. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Monitoring of Direct-Acting Oral Anticoagulants: Where Do We Stand? Ther Drug Monit. 2019;41(2):180–191. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000000594.

16. Ueshima S., Hira D., Fujii R., Kimura Y., Tomitsuka C., Yamane T. et al. Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(9):329–336. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000294.

17. Heit J.A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1611–1617. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01415.x.

18. Gelosa P., Castiglioni L., Tenconi M., Baldessin L., Racagni G., Corsini A., Bellosta S. Pharmacokinetic drug interactions of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs). Pharmacol Res. 2018;135:60–79. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.07.016.

19. Shnayder N.A., Petrova M.M., Shesternya P.A., Savinova A.V., Bochanova E.N., Zimnitskaya O.V. et al. Using Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants to Predict Changes in Their Pharmacokinetics and the Risk of Adverse Drug Reactions. Biomedicines. 2021;9(5):451. https://doi.org/10.3390/biomedicines9050451.

20. Holm J., Mannheimer B., Malmström R.E., Eliasson E., Lindh J.D. Bleeding and thromboembolism due to drug-drug interactions with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants-a Swedish, register-based cohort study in atrial fibrillation outpatients. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(3):409–419. https://doi.org/10.1007/s00228-020-03015-7.

21. Hill K., Sucha E., Rhodes E., Carrier M., Garg A.X., Harel Z. e al. Risk of Hospitalization With Hemorrhage Among Older Adults Taking Clarithromycin vs Azithromycin and Direct Oral Anticoagulants. JAMA Intern Med. 2020;180(8):1052–1060. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.1835.

22. Vakkalagadda B., Frost C., Byon W., Boyd R.A., Wang J., Zhang D. et al. Effect of Rifampin on the Pharmacokinetics of Apixaban, an Oral Direct Inhibitor of Factor Xa. Am J Cardiovasc Drugs. 2016;16(2):119–127. https://doi.org/10.1007/s40256-015-0157-9.

23. Raymond J., Imbert L., Cousin T., Duflot T., Varin R., Wils J., Lamoureux F. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. J Pers Med. 2021;11(1):37. https://doi.org/10.3390/jpm11010037.

24. Palmirotta R. Direct Oral Anticoagulants (DOAC): Are We Ready for a Pharmacogenetic Approach? J Pers Med. 2021;12(1):17. https://doi.org/10.3390/jpm12010017.

25. Gouin-Thibault I., Delavenne X., Blanchard A., Siguret V., Salem J.E., Narjoz C. et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273–283. https://doi.org/10.1111/jth.13577.

26. Sychev D., Minnigulov R., Bochkov P., Ryzhikova K., Yudina I., Lychagin A,. Morozova T. Effect of CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Undergoing Total Hip and Knee Replacement Surgery. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2019;26(5):413–420. https://doi.org/10.1007/s40292-019-00342-4.