Таргетная терапия МЕТ-позитивного немелкоклеточного рака легкого

С каждым годом расширяются возможности в лечении больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Одна из новых опций – таргетная терапия, направленная на онкоген МЕТ. Генетические нарушения, а именно мутация в виде пропуска 14 экзона МЕТ (МЕТex14) встречается с частотой 3–4%, амплификация гена МЕТ – в 2–4% случаев НМРЛ. Есть данные, что эти генетические аберрации коррелируют с плохим прогнозом. В то же время мутация МЕТex14 и высокий уровень амплификации являются потенциальными маркерами-предикторами для ответа на таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназ МЕТ. Расширение спектра таргетируемых генетических аберраций диктует необходимость изменения диагностических подходов. Для молекулярно-генетического тестирования оптимальным представляется секвенирование следующего поколения, метод, позволяющий выявлять множественные в том числе редкие нарушения. Капматиниб представляет собой низкомолекулярный селективный обратимый ингибитор МЕТ, показавший в доклинических исследованиях свою эффективность в отношении различных типов активации сигнального пути МЕТ. Клинические исследования подтвердили его высокую противоопухолевую активность. В исследовании GEOMETRY mono1 у пациентов с мутацией METex14 объективный эффект капматиниба в качестве первой линии составил 68%, у предлеченных больных – 41%, с медианой длительности ответа 12,6 и 9,7 мес. соответственно. Препарат продемонстрировал высокую интракраниальную активность, независимо от того, проводилась ранее лучевая терапия или нет. Объективный противоопухолевый ответ на таргетную терапию капматинибом реализуется достаточно быстро. Результаты, полученные в ходе клинического исследования, были воспроизведены в рутинной практике. Препарат имеет приемлемый профиль токсичности. Капматиниб – первый и пока единственный препарат в РФ, одобренный для лечения больных с мутацией гена МЕТ.

1. Finocchiaro G., Toschi L., Gianoncelli L., Baretti M., Santoro А. Prognostic and predictive value of MET deregulation in non-small cell lung cancer. Ann Transl Med. 2015;3(6):83. https://doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.43.

2. Drilon A., Cappuzzo F., Ou S.I., Camidge D.R. Targeting MET in lung cancer: will expectations finally be MET? J Thorac Oncol. 2017;12(1):15–26. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2016.10.014.

3. Liu X., Jia Y., Stoopler M.B., Shen Y., Cheng H., Chen J. et al. Next-Generation Sequencing of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma reveals high frequency of actionable MET gene mutations. J Clin Oncol. 2016;34(8):794–802. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.62.0674.

4. Byers L.A., Diao L., Wang J., Saintigny P., Girard L., Peyton M. et al. An epithelial-mesenchymal transition gene signature predicts resistance to EGFR and PI3K inhibitors and identifi es Axl as a therapeutic target for overcoming EGFR inhibitor resistance. Clin Cancer Res. 2013;19(1):279–290. https://doi.org/10.1158/1078-0432.

5. Tong J.H., Yeung S.F., Chan A.W., Chung L.Y., Chau S.L., Ming Lung R.W. et al. MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non-small cell lung carcinoma with poor prognosis. Clin Cancer Res. 2016;22(12):3048–3056. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-2061.

6. Wolf J., Baik C., Heist R.S., Neal J.W., Mansfield A.S., Buettner R. et al. Natural history, treatment (tx) patterns, and outcomes in MET dysregulated non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts). Presented at the EORTC-NCI-AACR Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Dublin, November 13–16, 2018. Available at: https://stanfordhealthcare.org/publications/507/507112.html.

7. Sabari J.K., Leonardi G.C., Shu C.A., Umeton R., Montecalvo J., Ni A. et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Ann Oncol. 2018;29(10):2085–2091. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy334.

8. Reis H., Metzenmacher M., Goetz M., Savvidou N., Darwiche K., Aigner C. et al. MET expression in advanced nonsmall-cell lung cancer: effect on clinical outcomes of chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy. Clin Lung Cancer. 2018;19(4):e441–e4633. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2018.03.010.

9. Шнейдер О.В., Камилова Т.А., Голота А.С., Сарана А.М., Щербак С.Г. Биомаркеры и таргетная терапия при раке легких. Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация. 2021;3(1):74–94. https://doi.org/10.36425/rehab63268.

10. Wang S.X.Y., Zhang B.M., Wakelee H.A., Koontz M.Z., Pan M., Diehn M. et al. Case Series of MET Exon 14 Skipping Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancers with Response to Crizotinib and Cabozantinib. Anticancer Drugs. 2019;30(5):537–541. https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000000765.

11. Waqar S.N., Morgensztern D., Sehn J. MET Mutation Associated with Responsiveness to Crizotinib. J Thorac Oncol. 2015;10(5):e29–e31. https://doi.org/10.1097/JTO.0000000000000478.

12. Drilon A., Clark J.W., Weiss J., Ou S.-H.I., Camidge D.R., Solomon B.J. et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med. 2020;26(1):47–51. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0716-8.

13. Liu X., Wang Q., Yang G., Marando С., Koblish H.K., Hall L.M. et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res. 2011;17(22):7127–7138. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-1157.

14. Baltschukat S., Engstler B.S., Huang A., Hao H.-X., Tam A., Wang H.Q. et al. Capmatinib (INC280) is active against models of non-small cell lung cancer and other cancer types with defined mechanisms of MET activation. Clin Cancer Res. 2019;25(10):3164–3175. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-2814.

15. Wolf J., Seto T., Han J.-Y., Reguart N., Garon E., Groen H.J.M. et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. J Engl J Med. 2020;383(10):944–957. https://doi.org/10.1056/nejmoa2002787.

16. Heist R.S., Seto T., Han J.-Y., Reguart N., Garon E.B., Groen H.J.M. et al. CMET-22. Capmatinib (INC280) in METΔex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): efficacy data from the phase 2 GEOMETRY mono-1 study. Neuro Oncol. 2019;21(6 Suppl.):vi56. https://doi.org/10.1093%2Fneuonc%2Fnoz175.223.

17. Shih K., Falchook G.S., Becker K., Battiste J., Pearlman M., Shastry M., Burris H. A phase Ib study evaluating the c-MET inhibitor INC280 in combination with bevacizumab in glioblastoma multiforme (GBM) patients. Neuro Oncol. 2016;18(6):vi11–vi12. https://doi.org/10.1093/neuonc/now212.043.

18. Schuler M., Berardi R., Lim W.-T., de Jonge M., Bauer T.M., Azaro A. et al. Molecular correlates of response to capmatinib in advanced non-smallcell lung cancer: clinical and biomarker results from a phase I trial. Ann Oncol. 2020;31(6):789–797. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.293.

19. Орлов С.В., Mусаелян А., Кочесокова Д.Л., Одинцова С.В., Загребин Ф.A., Тюрин В.И. и др. Капматиниб у пациентов с MET-положительным распространенным немелкоклеточныи раком легкого: анализ российской группы в исследовании GEOMETRY MONO-1. Вопросы онкологии. 2022;68(6):758–768. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2022-68-6-758-767.

20. Paik P.K., Goyal R.K., Cai B., Price M.A., Davis K.L., Ansquer V.D. et al. Realworld outcomes in non-small-cell lung cancer patients with MET Exon 14 skipping mutation and brain metastases treated with capmatinib. Future Oncol. 2023;19(3):217–228. https://doi.org/10.2217/fon-2022-1133.

21. Awad M.M., Leonardi G.C., Kravets S., Dahlberg S.E., Drilon A., Noonan S.A. et al. Impact of MET inhibitors on survival among patients with non-small cell lung cancer harboring MET exon 14 mutations: a retrospective analysis. Lung Cancer. 2019;133:96–102. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.05.011.

22. Dagogo-Jack I., Moonsamy P., Gainor J.F., Lennerz J.K., Piotrowska Z., Lin J.J. et al. A Phase 2 Study of Capmatinib in Patients With MET-Altered Lung Cancer Previously Treated With a MET Inhibitor. J Thorac Oncol. 2021;16(5):850–859. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.01.1605.

23. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Демидова И.А., Деньгина Н.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2-1):41–59. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-41-59.

24. Kalemkerian G.P., Narula N., Kennedy E.B., Biermann W.A., Donington J., Leighl N.B. et al. Molecular testing guideline for the selection of patients with lung cancer for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: American Society of Clinical Oncology endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the Study of Lung Cancer/Association for Molecular Pathology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018;36(9):911–919. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.76.7293.

25. Wu Y.L., Planchard D., Lu S., Sun H., Yamamoto N., Kim D.W. et al. Pan-Asian adapted Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic non-small cell lung cancer; a CSCO-ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol. 2019;30(2):171–210. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy554.

26. Gutierrez M.E., Choi K., Lanman R.B., Licitra E.J., Skrzypczak S.M., Pe Benito R. et al. Genomic profiling of advanced non-small cell lung cancer in community settings: gaps and opportunities. Clin Lung Cancer. 2017;18(6):651–659. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2017.04.004.

27. Miller T.E., Yang M., Bajor D., Friedman J.D., Chang R.Y.C., Dowlati A. et al. Clinical utility of reflex testing using focused next-generation sequencing for management of patients with advanced lung adenocarcinoma. J Clin Pathol. 2018;71(12):1108–1115. https://doi.org/10.1136/jclinpath-2018-205396.

28. Ferry-Galow K.V., Datta V., Makhlouf H.R., Wright J., Wood B.J., Levy E. et al. What Can Be Done to Improve Research Biopsy Quality in Oncology Clinical Trials? J Oncol Pract. 2018;14(11):JOP1800092. https://doi.org/10.1200/JOP.18.00092.

29. Noonan S.A., Berry L., Lu X., Gao D., Barón A.E., Chesnut P. et al. Identifying the appropriate FISH criteria for defining MET copy number-driven lung adenocarcinoma through oncogene overlap analysis. J Thorac Oncol. 2016;11(8):1293–1304. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2016.04.033.

30. Wu Y.-L., Zhang L., Kim D.-W., Liu X., Lee D.H., Yang J.C.-H. et al. Phase Ib/ II study of capmatinib (INC280) plus gefitinib after failure of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor therapy in patients with EGFRmutated, MET factor-dysregulated non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36(31):3101–3109. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.77.7326.