Роль комбинации палоносетрона и нетупитанта (NEPA) в профилактике тошноты и рвоты: обзор литературы и клинический случай

Тошнота и рвота (ТиР) на фоне химиотерапии – одно из наиболее часто встречающихся осложнений лечения злокачественных новообразований. Проявления этого осложнения во многом определяются субъективными ощущениями и индивидуальными особенностями пациентов, но не вызывает сомнений, что развитие этого осложнения оказывает значимое негативное влияние на качество жизни онкологических пациентов. Последние декады ознаменовались значительными достижениями в области профилактики ТиР, в клиническую практику вошло множество эффективных противорвотных препаратов. Действующие клинические рекомендации по проведению противорвотной терапии предусматривают различные возможные стратегии профилактики ТиР, но не приводят каких-либо конкретных указаний по выбору индивидуальных агентов для профилактики ТиР в рамках каждого класса эметогенности. Наиболее современными представителями препаратов класса NK1- и 5-HT3-антагонистов являются нетупитант и палоносетрон, объединенные в фиксированную комбинацию NEPA. Данная статья посвящена обзору современных данных по эффективности применения этого препарата и поискам его ниши в противорвотной терапии. Освещены результаты исторических и наиболее актуальных исследований, демонстрирующих эффективность данной комбинации в профилактике ТиР, фармакологические особенности и потенциальные преимущества нетупитанта и палоносетрона перед другими препаратами соответствующих классов. На примере клинического случая лечения пациентки с отягощенным анамнезом (сахарного диабета 2-го типа с плохо контролируемой гипергликемией) оценена роль препарата в существующем терапевтическом арсенале. Достигнут полный ответ на противорвотную терапию – у пациентки не было зарегистрировано эпизодов рвоты на фоне лечения, максимальная выраженность тошноты – в рамках 1-й степени, дополнительного назначения противорвотных препаратов не требовалось.

1. Muhandiramge J., Warner E.T., Zalcberg J.R., Haydon A., Polekhina G., van Londen G.J. et al. Cancer Treatment Patterns and Factors Affecting Receipt of Treatment in Older Adults: Results from the ASPREE Cancer Treatment Substudy (ACTS). Cancers. 2023;15(4):1017. https://doi.org/10.3390/cancers15041017.

2. DeVita V.T., Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res. 2008;68(21):8643–8653. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-6611.

3. Aapro M. CINV: still troubling patients after all these years. Support Care Cancer. 2018;26(S1):5–9. https://doi.org/10.1007/s00520-018-4131-3.

4. Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Королева И.А., Румянцев А.А., Семиглазова Т.Ю., Трякин А.А. и др. Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2-2):26–39. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-26-39.

5. Hesketh P.J., Kris M.G., Grunberg S.M., Beck T., Hainsworth J.D., Harker G. et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 1997;15(1):103–109. https://doi.org/10.1200/JCO.1997.15.1.103.

6. Hesketh P.J., Rossi G., Rizzi G., Palmas M., Alyasova A., Bondarenko I. et al. Efficacy and safety of NEPA, an oral combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: a randomized dose-ranging pivotal study. Ann Oncol. 2014;25(7):1340–1346. https://doi.org/10.1093/annonc/mdu110.

7. Hesketh P.J., Grunberg S.M., Gralla R.J., Warr D.G., Roila F., de Wit R. et al. The Oral Neurokinin-1 Antagonist Aprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Patients Receiving High-Dose Cisplatin – The Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112–4119. https://doi.org/10.1200/JCO.2003.01.095.

8. Navari R.M., Gray S.E., Kerr A.C. Olanzapine Versus Aprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Randomized Phase III Trial. J Support Oncol. 2011;9(5):188–195. https://doi.org/10.1016/j.suponc.2011.05.002.

9. Hesketh P.J., Kris M.G., Basch E., Bohlke K., Barbour S.Y., Clark-Snow R.A. et al. Antiemetics: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(24):2782–2797. https://doi.org/10.1200/JCO.20.01296.

10. Davis M., Hui D., Davies A., Ripamonti C., Capela A., DeFeo G. et al. MASCC antiemetics in advanced cancer updated guideline. Support Care Cancer. 2021;29(12):8097–8107. https://doi.org/10.1007/s00520-021-06437-w.

11. Siddiqui M.A.A., Scott L.J. Palonosetron. Drugs. 2004;64(10):1125–1132. https://doi.org/10.2165/00003495-200464100-00006.

12. Rojas C., Raje M., Tsukamoto T., Slusher B.S. Molecular mechanisms of 5-HT3 and NK1 receptor antagonists in prevention of emesis. Eur J Pharmacol. 2014;722:26–37. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.08.049.

13. Rojas C., Stathis M., Thomas A.G., Massuda E.B., Alt J., Zhang J. et al. Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor. Anesth Analg. 2008;107(2):469–478. https://doi.org/10.1213/ane.0b013e318172fa74.

14. Boccia R., Grunberg S., Franco-Gonzales E., Rubenstein E., Voisin D. Efficacy of oral palonosetron compared to intravenous palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately emetogenic chemotherapy: a phase 3 trial. Support Care Cancer. 2013;21(5):1453–1460. https://doi.org/10.1007/s00520-012-1691-5.

15. Lasseter K.C., Gambale J., Jin B., Bergman A., Constanzer M., Dru J. et al. Tolerability of Fosaprepitant and Bioequivalency to Aprepitant in Healthy Subjects. J Clin Pharmacol. 2007;47(7):834–840. https://doi.org/10.1177/0091270007301800.

16. Stathis M., Pietra C., Rojas C., Slusher B.S. Inhibition of substance P-mediated responses in NG108-15 cells by netupitant and palonosetron exhibit synergistic effects. Eur J Pharmacol. 2012;689(1–3):25–30. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2012.05.037.

17. Aapro M., Rugo H., Rossi G., Rizzi G., Borroni M.E., Bondarenko I. et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol. 2014;25(7):1328–1333. https://doi.org/10.1093/annonc/mdu101.

18. Gralla R., Lichinitser M., Van Der Vegt S., Sleeboom H., Mezger J., Peschel C. et al. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann Oncol. 2003;14(10):1570–1577. https://doi.org/10.1093/annonc/mdg417.

19. Zhang L., Lu S., Feng J., Dechaphunkul A., Chang J., Wang D. et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy of single-dose NEPA, a fixed antiemetic combination of netupitant and palonosetron, versus an aprepitant regimen for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving highly emetogenic chemotherapy (HEC). Ann Oncol. 2018;29(2):452–458. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx698.

20. Vardy J., Chiew K.S., Galica J., Pond G.R., Tannock I.F. Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer. 2006;94(7):1011–1015. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6603048.

21. Go S.-I., Koo D.-H., Kim S.T., Song H.-N., Kim R.B., Jang J.-S. et al. Antiemetic Corticosteroid Rotation from Dexamethasone to Methylprednisolone to Prevent Dexamethasone-Induced Hiccup in Cancer Patients Treated with Chemotherapy: A Randomized, Single-Blind, Crossover Phase III Trial. Oncologist. 2017;22(11):1354–1361. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0129.

22. Ito Y., Tsuda T., Minatogawa H., Kano S., Sakamaki K., Ando M. et al. Placebo-Controlled, Double-Blinded Phase III Study Comparing Dexamethasone on Day 1 With Dexamethasone on Days 1 to 3 With Combined Neurokinin-1 Receptor Antagonist and Palonosetron in HighEmetogenic Chemotherapy. J Clin Oncol. 2018;36(10):1000–1006. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.4375.

23. Shimomura K., Minatogawa H., Mashiko T., Arioka H., Iihara H., Sugawara M. et al. LBA63 Placebo-controlled, double-blinded phase Ⅲ study comparing dexamethasone on day 1 with dexamethasone on days 1 to 4, with combined neurokinin-1 receptor antagonist, palonosetron, and olanzapine in patients receiving cisplatin-containing highly emetogenic chemotherapy: SPARED trial. Ann Oncol. 2021;32:S1339–S1340. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.2144.

24. Celio L., Bonizzoni E., Bria E. Noninferiority study evaluating dexamethasone (DEX)-sparing regimens administered with NEPA, a fixed combination of netupitant and palonosetron, for the prevention of chemotherapyinduced nausea and vomiting (CINV) caused by high-dose cisplatin. JCO. 2021;39(15_suppl):12093–12093. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.12093.

25. Celio L., Bartsch R., Aapro M. Dexamethasone-sparing regimens with NEPA (netupitant/palonosetron) for the prevention of chemotherapyinduced nausea and vomiting in older patients (>65 years) fit for cisplatin: A sub-analysis from a phase 3 study. J Geriatr Oncol. 2023;14(6):101537. https://doi.org/10.1016/j.jgo.2023.101537.

26. Celio L., Cortinovis D., Cogoni A.A., Cavanna L., Martelli O., Carnio S. et al. Evaluating the impact of chemotherapy-induced nausea and vomiting on daily functioning in patients receiving dexamethasone-sparing antiemetic regimens with NEPA (netupitant/palonosetron) in the cisplatin setting: results from a randomized phase 3 study. BMC Cancer. 2022;22(1):915. https://doi.org/10.1186/s12885-022-10018-3.

27. Celio L., Cortinovis D., Cogoni A.A., Cavanna L., Martelli O., Carnio S. et al. Exploratory analysis of the effect of a dexamethasone-sparing regimen for prophylaxis of cisplatin-induced emesis on food intake (LUNG-NEPA study). Sci Rep. 2023;13(1):1257. https://doi.org/10.1038/s41598-023-28464-9.

28. Arbour K.C., Mezquita L., Long N., Rizvi H., Auclin E., Ni A. et al. Impact of Baseline Steroids on Efficacy of Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(28):2872–2878. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.79.0006.

29. Pan E.Y., Merl M.Y., Lin K. The impact of corticosteroid use during antiPD1 treatment. J Oncol Pharm Pract. 2020;26(4):814–822. https://doi.org/10.1177/1078155219872786.

30. Spinelli T., Moresino C., Baumann S., Timmer W., Schultz A. Effects of combined netupitant and palonosetron (NEPA), a cancer supportive care antiemetic, on the ECG of healthy subjects: an ICH E14 thorough QT trial. Springerplus. 2014;3(1):389. https://doi.org/10.1186/2193-1801-3-389.

31. Gralla R.J., Itri L., Pisko S., Squillante A., Kelsen D., Braun D.J. et al. Antiemetic efficacy of high-dose metoclopramide: randomized trials with placebo and prochlorperazine in patients with chemotherapy-induced nausea and vomiting. New England Journal of Medicine. 1981;305(16):905–909. https://doi.org/10.1056/nejm198110153051601.

32. Marty M., Pouillart P., Scholl S., Droz J.P., Azab M., Brion N. et al. Comparison of the 5-Hydroxytryptamine 3 (Serotonin) Antagonist Ondansetron (Gr 38032F) with High-Dose Metoclopramide in the Control of Cisplatin-Induced Emesis. N Engl J Med. 1990;322(12):816–821. https://doi.org/10.1056/NEJM199003223221205.

33. Румянцев А.А., Тюляндина А.С., Федянин М.Ю., Трякин А.А., Покатаев И.А., Румянцев Н.А., Тюляндин С.А. Доступность современной антиэметогенной терапии в России: анализ государственных закупок для оценки клинической практики. Практическая онкология. 2019;20(3):243–252. https://doi.org/10.31917/2003243.

34. Pednekar A., Gupta S., Biswas G., Mv C., Dattatreya P.S., Thomas B. et al. Effectiveness of NEPA, an oral fixed-dose combination of netupitant and palonosetron in the prevention of chemotherapy induce nausea (CIN): A post-hoc analysis. JCO. 2023;41(16_suppl):e24140-e24140. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.e24140.

35. Yamashita S., Imai S., Momo K., Kashiwagi H., Sato Y., Sugawara M., Takekuma Y. Investigation of the Real-World Situation and Risk Factors Associated with Olanzapine Prescribed to Diabetes Patients by Using a Japanese Claims Database. Biol Pharm Bull. 2021;44(8):1151–1155. https://doi.org/10.1248/bpb.b21-00170.

36. Nakashima K., Murakami H., Yokoyama K., Omori S., Wakuda K., Ono A. et al. A Phase II study of palonosetron, aprepitant, dexamethasone and olanzapine for the prevention of cisplatin-based chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with thoracic malignancy. Jpn J Clin Oncol. 2017;47(9):840–843. https://doi.org/10.1093/jjco/hyx084.