Анализ региональной клинической практики применения CDK4/6 – ингибитора рибоциклиба как механизм интеграции научно-исследовательского подхода в организацию лекарственного обеспечения

Введение. Внедрение данных регистрационных исследований в клиническую практику зачастую представляет ряд проблем, обусловленных гетерогенностью популяции больных, отсутствием единообразия мышления клиницистов и организационными трудностями. На примере изучения алгоритма назначения рибоциклиба в когорте больных одного региона в современных реалиях и возможностях лекарственного обеспечения мы показали основные спорные моменты реализации результатов клинических исследований в повседневной практике онколога.
Цель. Проанализировать предварительные результаты лечения больных гормон-рецептор-позитивным Her-2 отрицательным метастатическим раком молочной железы с использованием рибоциклиба в рутинной клинической практике с учетом влияния особенностей регионального лекарственного обеспечения.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения больных (n = 56), принимавших рибоциклиб в плане комбинированной гормонотерапии метастатического гормонозависимого Her-2 негативного рака молочной железы, в практике онкологов Краснодарского края с 2019 по 2022 г.
Результаты. На момент сбора и анализа данных при общем времени наблюдения за больными 29 месяцев медиана общей выживаемости не была достигнута, живы и продолжили наблюдение 52 пациента (92,9%). Медиана выживаемости без прогрессирования также не была достигнута: прогрессирование заболевания было зарегистрировано у 19 больных (33,9%), 37 пациентов (66,1%) продолжили лечение. Всего 14 из 56 больных (25,1%) получили терапию рибоциклибом в сочетании с препаратами для эндокринотерапии в первой и второй линиях. Наилучшие результаты продемонстрировали больные с высоким уровнем экспрессии рецепторов прогестерона в опухоли (p = 0,005), низким уровнем индекса пролиферативной активности Ki67 (p = 0,035), без метастатического висцерального поражения (p = 0,034), получившие минимальное количество линий терапии до назначения рибоциклиба (p = 0,029). Результаты клинической части исследования стали доступны благодаря своевременной оптимизации процессов регионального лекарственного обеспечения с созданием и постоянным контролем клиницистами устойчивой когорты больных в виде актуализируемых регистров.
Выводы. Внедрение опыта и знаний клинических онкологов в процесс управления лекарственным обеспечением и его оптимизацией с учетом понимания данных об эффективности и токсичности препарата является перспективным направлением и требует дальнейшего обсуждения.

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред). Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021. 252 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/%D0%97%D0%B0%D0%B1%D0%BE%D0%BB_2020_%D0%AD%D0%BB%D0%B5%D0%BA%D1%82%D1%80.pdf.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред). Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022. 239 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/05/sostoyanie-onkologicheskoj-pomoshhinaseleniyu-rossii-v-2021-godu.pdf.

3. O’Leary B., Finn R.S., Turner N.C. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(7):417–430. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.26.

4. Vokinger K.N., Hwang T.J., Grischott T., Reichert S., Tibau A., Rosemann T., Kesselheim A.S. Prices and clinical benefit of cancer drugs in the USA and Europe: a cost-benefit analysis. Lancet Oncol. 2020;21(5):664–670. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30139-X.

5. Cameron D., Kumar Sharma V., Biswas C., Clarke C., Chandiwana D., Pathak P. Cost-effectiveness of ribociclib versus palbociclib in combination with an aromatase inhibitor as first-line treatment of postmenopausal women with HR+/HER2- advanced breast cancer: analysis based on final OS results of MONALEESA-2 and PALOMA-2. J Med Econ. 2023;26(1):357–365. https://doi.org/10.1080/13696998.2023.2182051.

6. Başaran G.A., Twelves C., Diéras V., Cortés J., Awada A. Ongoing unmet needs in treating estrogen receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer. Cancer Treat Rev. 2018;63:144–155. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2017.12.002.

7. Lobbezoo D.J., van Kampen R.J., Voogd A.C., Dercksen M.W., van den Berkmortel F., Smilde T.J. et al. Prognosis of metastatic breast cancer subtypes: the hormone receptor/HER2-positive subtype is associated with the most favorable outcome. Breast Cancer Res Treat. 2013;141(3):507–514. https://doi.org/10.1007/s10549-013-2711-y.

8. Thangavel C., Dean J.L., Ertel A., Knudsen K.E., Aldaz C.M., Witkiewicz A.K. et al. Therapeutically activating RB: reestablishing cell cycle control in endocrine therapy-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2011;18(3):333–345. https://doi.org/10.1530/ERC-10-0262.

9. Shapiro G.I. Cyclin-dependent kinase pathways as targets for cancer treatment. J Clin Oncol. 2006;24(11):1770–1783. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.03.7689.

10. Senderowicz A.M. Development of cyclin-dependent kinase modulators as novel therapeutic approaches for hematological malignancies. Leukemia. 2001;15(1):1–9. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2401994.

11. Senderowicz A.M. Novel direct and indirect cyclin-dependent kinase modulators for the prevention and treatment of human neoplasms. Cancer Chemother Pharmacol. 2003;52(Suppl 1):S61–73. https://doi.org/10.1007/s00280-003-0624-x.

12. Ingham M., Schwartz G.K. Cell-Cycle Therapeutics Come of Age. J Clin Oncol. 2017;35(25):2949–2959. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.69.0032.

13. Hosford S.R., Miller T.W. Clinical potential of novel therapeutic targets in breast cancer: CDK4/6, Src, JAK/STAT, PARP, HDAC, and PI3K/AKT/mTOR pathways. Pharmgenomics Pers Med. 2014;(7):203–215. https://doi.org/10.2147/PGPM.S52762.

14. Tripathy D., Bardia A., Sellers W.R. Ribociclib (LEE011): Mechanism of Action and Clinical Impact of This Selective Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor in Various Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2017;23(13):3251–3262. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-3157.

15. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A., Yap Y.S., Sonke G.S., PaluchShimon S. et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(18):1738–1748. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1609709.

16. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A., Yap Y.S., Sonke G.S., Paluch- Shimon S. et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(7):1541–1547. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy155.

17. Tripathy D., Im S.A., Colleoni M., Franke F., Bardia A., Harbeck N. et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):904–915. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30292-4.

18. Im S.A., Lu Y.S., Bardia A., Harbeck N., Colleoni M., Franke F. et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):307–316. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1903765.

19. Slamon D.J., Neven P., Chia S., Fasching P.A., De Laurentiis M., Im S.A. et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465–2472. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.78.9909.

20. Slamon D.J., Neven P., Chia S., Fasching P.A., De Laurentiis M., Im S.A. et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):514–524. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911149.

21. Lu Y.S., Im S.A., Colleoni M., Franke F., Bardia A., Cardoso F., Harbeck N. et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/ HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022;28(5):851–859. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-3032.

22. Slamon D.J., Neven P., Chia S., Jerusalem G., De Laurentiis M., Im S. et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial: updated overall survival. Ann Oncol. 2021;32(8):1015–1024. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.05.353.

23. Li M., Chen S., Lai Y., Liang Z., Wang J., Shi J. et al. Integrating Real-World Evidence in the Regulatory Decision-Making Process: A Systematic Analysis of Experiences in the US, EU, and China Using a Logic Model. Front Med. 2021;8:669509. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.669509.

24. Flynn R., Plueschke K., Quinten C., Strassmann V., Duijnhoven R.G., Gordillo-Marañon M. et al. Marketing Authorization Applications Made to the European Medicines Agency in 2018–2019: What was the Contribution of Real-World Evidence? Clin Pharmacol Ther. 2022;111(1):90–97. https://doi.org/10.1002/cpt.2461.

25. De Laurentiis M., Borstnar S., Campone M., Warner E., Bofill J.S., Jacot W. et al. Full population results from the core phase of CompLEEment-1, a phase 3b study of ribociclib plus letrozole as first-line therapy for advanced breast cancer in an expanded population. Breast Cancer Res Treat. 2021;189(3):689–699. https://doi.org/10.1007/s10549-021-06334-0.

26. Campone M., De Laurentiis M., Zamagni C., Kudryavcev I., Agterof M., Brown-Glaberman U. et al. Ribociclib plus letrozole in male patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: subgroup analysis of the phase IIIb CompLEEment-1 trial. Breast Cancer Res Treat. 2022;193(1):95–103. https://doi.org/10.1007/s10549-022-06543-1.

27. Cottu P., Ring A., Abdel-Razeq H., Marchetti P., Cardoso F., Salvador Bofill J. et al. Ribociclib plus letrozole in subgroups of special clinical interest with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: Subgroup analysis of the phase IIIb CompLEEment-1 trial. Breast. 2022;62:75–83. https://doi.org/10.1016/j.breast.2022.01.016.

28. Wong V., de Boer R., Baron-Hay S., Blum R., Boyle F., Chua S. et al. RealWorld Outcomes of Ribociclib and Aromatase Inhibitor Use in First Line Hormone Receptor Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. Clin Breast Cancer. 2022;22(8):792–800. https://doi.org/10.1016/j.clbc.2022.08.011.

29. Staropoli N., Geuna E., Rinaldi G., Bisagni G., Scotti V., Faggioni G. et al. Real-World Clinical Outcomes of Ribociclib in Combination with a NonSteroidal Aromatase Inhibitor and a Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonist in Premenopausal HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Patients: An Italian Managed Access Program. Curr Oncol. 2022;29(9):6635–6641. https://doi.org/10.3390/curroncol29090521.

30. Molto C., Hwang T.J., Borrell M., Andres M., Gich I., Barnadas A. et al. Clinical benefit and cost of breakthrough cancer drugs approved by the US Food and Drug Administration. Cancer. 2020;126(19):4390–4399. https://doi.org/10.1002/cncr.33095.

31. Giuliano M., Schettini F., Rognoni C., Milani M., Jerusalem G., Bachelot T. et al. Endocrine treatment versus chemotherapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, metastatic breast cancer: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2019;20(10):1360–1369. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30420-6.

32. Pandey P., Khan F., Upadhyay T.K., Sharangi A.B. Deciphering the Immunomodulatory Role of Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in the Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2236. https://doi.org/10.3390/ijms24032236.