Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени и лекарственные поражения: патогенетические аспекты, лечение и профилактика

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, или ассоциированная с метаболической дисфункцией стеатозная болезнь печени, является широко распространенным хроническим заболеванием, характеризующимся повышенной аккумуляцией жира в печени, в основе которой лежит дисфункция обмена веществ. При возникновении данного заболевания важное значение имеют кардиометаболические факторы: дислипидемия, нарушение углеводного обмена, инсулинорезистентность, которые нарастают по мере прогрессирования метаболически ассоциированной жировой болезни печени и чаще всего способствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. В настоящее время метаболически ассоциированная жировая болезнь печени является мультисистемным заболеванием, ассоциированным с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями, хронической болезнью почек, онкологией и т. д. Данным заболеванием чаще всего страдают коморбидные пациенты, которые принимают немалое количество лекарственных препаратов. За последние десятилетия было выявлено много препаратов, которые потенциально могут вызывать стеатогепатит у предрасположенных к нему людей. Спектр лекарственных средств, обладаю щих гепатотоксичностью, достаточно большой: известно более 300 препаратов, способных вызывать лекарственное поражение печени. Вместе с тем истинная распространенность лекарственного поражения печени остается неизвестной, поскольку не всегда представляется возможным определить истинную причину поражения печени или конкретный лекарственный препарат. В связи с этим актуальным остается вопрос о тактике ведения пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени и ее лекарственным поражением, особенно когда речь идет о необходимости приема препаратов, являющихся жизненно необходимыми для пациента. В статье представлен обзор литературы по этиопатогенетическим, клиническим и диагностическим аспектам метаболически ассоциированной жировой болезни печени и в сочетании с лекарственным поражением печени, особенностям ведения коморбидных пациентов. Рассматриваются терапевтические подходы с акцентом на комплексное ведение (немедикаментозное и фармакотерапия). Эффективным в терапии таких пациентов может быть назначение препаратов эссенциальных фосфолипидов.

1. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, Abdelmalek MF, Caldwell S, Barb D et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797–1835. https://doi.org/10.1097/hep.0000000000000323.

2. Райхельсон КЛ, Маевская МВ, Жаркова МС, Гречишникова ВР, Оковитый СВ, Деева ТА и др. Жировая болезнь печени: новая номенклатура и ее адаптация в Российской Федерации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(2):35–44. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-961.

3. Byrne CD, Targher G. NAFLD: a multisystem disease. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl.):S47–S64. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.12.012.

4. Маевская МВ, Котовская ЮВ, Ивашкин ВТ, Ткачева ОН, Трошина ЕА, Шестакова МВ и др. Национальный Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями. Терапевтический архив. 2022;94(2):216–253. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201363.

5. Singh S, Allen AM, Wang Z, Prokop LJ, Murad MH, Loomba R. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(4):643–654.E9. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2014.04.014.

6. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, Adams LA, Bjornsson ES, Charatcharoenwitthaya P et al. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2015;149(2):389–397.E10. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.04.043.

7. Meyersohn NM, Mayrhofer T, Corey KE, Bittner DO, Staziaki PV, Szilveszter B et al. Association of Hepatic Steatosis With Major Adverse Cardiovascular Events, Independent of Coronary Artery Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19(7):1480–1488.E14. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.07.030.

8. Ismaiel A, Jaaouani A, Leucuta DC, Popa SL, Dumitrascu DL. The Visceral Adiposity Index in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Liver FibrosisSystematic Review and Meta-Analysis. Biomedicines. 2021;9(12):1890. https://doi.org/10.3390/biomedicines9121890.

9. Parthasarathy G, Revelo X, Malhi H. Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis: An Overview. Hepatol Commun. 2020;4(4):478–492. https://doi.org/10.1002/hep4.1479.

10. Charatcharoenwitthaya P, Lindor KD, Angulo P. The spontaneous course of liver enzymes and its correlation in nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci. 2012;57(7):1925–1931. https://doi.org/10.1007/s10620-012-2098-3.

11. Xian YX, Weng JP, Xu F. MAFLD vs. NAFLD: shared features and potential changes in epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and pharmacotherapy. Chin Med J (Engl). 2020;134(1):8–19. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001263.

12. Yu YC, Mao YM, Chen CW, Chen JJ, Chen J, Cong WM et al. CSH guidelines for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury. Hepatol Int. 2017;11(3):221–241. https://doi.org/10.1007/s12072-017-9793-2.

13. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, Navarro VJ, Lee WM, Fontana RJ. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2014;109(7):950–966. https://doi.org/10.1038/ajg.2014.131.

14. Björnsson ES. Epidemiology and risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis. 2014;34(2):115–122. https://doi.org/10.1055/s-0034-1375953.

15. Буеверов АО. Лекарственные поражения печени. РМЖ. 2012;(3):107–111. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Lekarstvennye_poragheniya_pecheni_1/.

16. Райхельсон КЛ, Пальгова ЛК, Кондрашина ЭА, Марченко НВ, Барановский АЮ. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). СПб.: Санкт-Петербургское общество гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов; 2017. 116 с.

17. Guengerich FP. Common and uncommon cytochrome P450 reactions related to metabolism and chemical toxicity. Chem Res Toxicol. 2001;14(6):611–650. https://doi.org/10.1021/tx0002583.

18. Ивашкин ВТ, Барановский АЮ, Райхельсон КЛ, Пальгова ЛК, Маевская МВ, Кондрашина Е А и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(1):85–115. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131.

19. Björnsson ES. Drug-induced liver injury: an overview over the most critical compounds. Arch Toxicol. 2015;89(3):327–334. https://doi.org/10.1007/s00204-015-1456-2.

20. Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG, Harter JG. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology. 1995;22(3):820–827. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7657288/.

21. Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, González M. Letters to the Editor. Fatal hepatitis associated with nimesulide. J Hepatol. 2000;32(1):174. https://doi.org/10.1016/s0168-8278(00)80208-1.

22. Stravitz RT, Sanyal AJ. Drug-induced steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2003;7(2):435–451. https://doi.org/10.1016/s1089-3261(03)00027-8.

23. Ramachandran R, Kakar S. Histological patterns in drug-induced liver disease. J Clin Pathol. 2009;62(6):481–492. https://doi.org/10.1136/jcp.2008.058248.

24. Anderson N, Borlak J. Drug-induced phospholipidosis. FEBS Lett. 2006;580(23):5533–5540. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2006.08.061.

25. Brunt EM. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7(4):195–203. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2010.21.

26. Begriche K, Massart J, Robin MA, Borgne-Sanchez A, Fromenty B. Druginduced toxicity on mitochondria and lipid metabolism: mechanistic diversity and deleterious consequences for the liver. J Hepatol. 2011;54(4):773–794. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.11.006.

27. Reasor MJ, Hastings KL, Ulrich RG. Drug-induced phospholipidosis: issues and future directions. Expert Opin Drug Saf. 2006;5(4):567–583. https://doi.org/10.1517/14740338.5.4.567.

28. Averbukh LD, Turshudzhyan A, Wu DC, Wu GY. Statin-induced Liver Injury Patterns: A Clinical Review. J Clin Transl Hepatol. 2022;10(3):543–552. https://doi.org/10.14218/JCTH.2021.00271.

29. Gillett RC Jr, Norrell A. Considerations for safe use of statins: liver enzyme abnormalities and muscle toxicity. Am Fam Physician. 2011;83(6):711–716. Available at: https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2011/0315/p711.html.

30. Chi G, Feng XX, Ru YX, Xiong T, Gao Y, Wang H et al. TLR2/4 ligand-amplified liver inflammation promotes initiation of autoimmune hepatitis due to sustained IL-6/IL-12/IL-4/IL-25 expression. Mol Immunol. 2018;99:171–181. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2018.05.005.

31. Fedchuk L, Nascimbeni F, Pais R, Charlotte F, Housset C, Ratziu V. Performance and limitations of steatosis biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(10):1209–1222. https://doi.org/10.1111/apt.12963.

32. Bril F, Ortiz-Lopez C, Lomonaco R, Orsak B, Freckleton M, Chintapalli K et al. Clinical value of liver ultrasound for the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in overweight and obese patients. Liver Int. 2015;35(9):2139–2146. https://doi.org/10.1111/liv.12840.

33. Xiao G, Zhu S, Xiao X, Yan L, Yang J, Wu G. Comparison of laboratory tests, ultrasound, or magnetic resonance elastography to detect fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. Hepatology. 2017;66(5):1486–1501. https://doi.org/10.1002/hep.29302.

34. Papatheodoridi M, Hiriart JB, Lupsor-Platon M, Bronte F, Boursier J, Elshaarawy O et al. Refining the Baveno VI elastography criteria for the definition of compensated advanced chronic liver disease. J Hepatol. 2021;74(5):1109–1116. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.11.050.

35. Maev IV, Samsonov AA, Lazebnik LB, Golovanova EV, Pavlov CS, Vovk EI et al. A New, Non-Invasive Scale for Steatosis Developed Using Real-World Data From Russian Outpatients to Aid in the Diagnosis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Adv Ther. 2020;37(11):4627–4640. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01493-w.

36. Ramachandran R, Kakar S. Histological patterns in drug-induced liver disease. J Clin Pathol. 2009;62(6):481–492. https://doi.org/10.1136/jcp.2008.058248.

37. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):e285–e350. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.11.003.

38. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227–3337. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484.

39. Ежов МВ, Кухарчук ВВ, Сергиенко ИВ, Алиева АС, Анциферов МБ, Аншелес АА и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5471. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5471.

40. Smiley III WH, Khan BV, Sperling LS. Management of the statin-intolerant patient. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2009;11(4):263–271. https://doi.org/10.1007/s11936-009-0027-3.

41. Averbukh LD, Turshudzhyan A, Wu DC, Wu GY. Statin-induced Liver Injury Patterns: A Clinical Review. J Clin Transl Hepatol. 2022;10(3):543–552. https://doi.org/10.14218/JCTH.2021.00271.

42. Bhardwaj SS, Chalasani N. Lipid-lowering agents that cause drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2007;11(3):597–613. https://doi.org/10.1016/j.cld.2007.06.010.

43. Jose J. Statins and its hepatic effects: Newer data, implications, and changing recommendations. J Pharm Bioallied Sci. 2016;8(1):23–28. https://doi.org/10.4103/0975-7406.171699.

44. Björnsson E, Jacobsen EI, Kalaitzakis E. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing. J Hepatol. 2012;56(2):374–380. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.07.023.

45. Hussaini SH, Farrington EA. Idiosyncratic drug-induced liver injury: an overview. Expert Opin Drug Saf. 2007;6(6):673–684. https://doi.org/10.1517/14740338.6.6.673.

46. Farmer JA, Torre-Amione G. Comparative tolerability of the HMG-CoA reductase inhibitors. Drug Saf. 2000;23(3):197–213. https://doi.org/10.2165/00002018-200023030-00003.

47. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):565–581. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2006.09.003.

48. Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet. 2002;41(5):343–370. https://doi.org/10.2165/00003088-200241050-00003.

49. Cohen DE, Anania FA, Chalasani N. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol. 2006;97(8 Suppl. 1):S77–S81. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.12.014.

50. Argo CK, Loria P, Caldwell SH, Lonardo A. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? Hepatology. 2008;48(2):662–669. https://doi.org/10.1002/hep.22402.

51. Gómez-Domínguez E, Gisbert JP, Moreno-Monteagudo JA, García-Buey L, Moreno-Otero R. A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipemid, nonalcoholic fatty liver patients. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(11):1643–1647. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02926.x.

52. Vell MS, Loomba R, Krishnan A, Wangensteen KJ, Trebicka J, Creasy KT et al. Association of Statin Use With Risk of Liver Disease, Hepatocellular Carcinoma, and Liver-Related Mortality. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2320222. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.20222.

53. Dowman JK, Tomlinson JW, Newsome PN. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. QJM. 2010;103(2):71–83. https://doi.org/10.1093/qjmed/hcp158.

54. Lemstra M, Bird Y, Nwankwo C, Rogers M, Moraros J. Weight loss intervention adherence and factors promoting adherence: a meta-analysis. Patient Prefer Adherence. 2016;10:1547–1559. https://doi.org/10.2147/PPA.S103649.

55. Frith J, Day CP, Robinson L, Elliott C, Jones DE, Newton JL. Potential strategies to improve uptake of exercise interventions in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2010;52(1):112–116. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.10.010.

56. Baratta F, Pastori D, Polimeni L, Bucci T, Ceci F, Calabrese C et al. Adherence to Mediterranean Diet and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Effect on Insulin Resistance. Am J Gastroenterol. 2017;112(12):1832–1839. https://doi.org/10.1038/ajg.2017.371.

57. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222–1261. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.014.

58. Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Droździk M. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643–659. https://doi.org/10.1016/s1734-1140(11)70576-x.

59. Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Павлов ЧС, Тихонов ИН, Широкова ЕН, Буеверов АО и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(2):24–42. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-2-24-42.

60. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Charlton M, Cusi K, Rinella M et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;67(1):328–357. https://doi.org/10.1002/hep.29367.

61. Maev IV, Samsonov AA, Palgova LK, Pavlov CS, Vovk EI, Shirokova EN, Starostin KM. Effectiveness of phosphatidylcholine in alleviating steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease and cardiometabolic comorbidities (MANPOWER study). BMJ Open Gastroenterol. 2020;7(1):e000341. https://doi.org/10.1136/bmjgast-2019-000341.

62. Maev IV, Samsonov AA, Palgova LK, Pavlov CS, Shirokova E, Starostin KM. Real-world comorbidities and treatment patterns among patients with non-alcoholic fatty liver disease receiving phosphatidylcholine as adjunctive therapy in Russia. BMJ Open Gastroenterol. 2019;6(1):e000307. https://doi.org/10.1136/bmjgast-2019-000307.

63. Кучерявый ЮА, Морозов СВ. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения. М.: Форте Принт; 2012. 36 с.

64. Лазебник ЛБ, Голованова ЕВ, Туркина СВ, Райхельсон КЛ, Оковитый СВ, Драпкина ОМ и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(1):4–52. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.

65. Лазебник ЛБ, Голованова ЕВ, Хлынова ОВ, Алексеенко СА, Арямкина ОЛ, Бакулин ИГ и др. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;(2):29–54. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-174-2-29-54.

66. Gurevich V, Bondarenko B, Gundermann KJ, Schumacher R, Astashkina T, Ivanov V et al. Polyunsaturated phospholipids Increase the hypoltpidernic effect of Lovastatin. Eur J Intern Med. 1997;8:13–18. Available at: https://www.researchgate.net/publication/292301430_Polyunsaturated_phospholipids_increase_the_hypolipidemic_effect_of_Lovastatin.