Возможности бронхоальвеолярного лаважа в диагностике прогрессирующего легочного фиброза

Введение. Прогрессирующий легочный фиброз (ПЛФ) представляет плохой прогноз у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких, в том числе у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом (ГП). В настоящее время наряду с распространенными функциональными и рентгенологическими критериями диагностики ПЛФ ведется активный поиск лабораторных биомаркеров ПЛФ.

Цель. Изучить динамику уровней металлопротеиназ (ММР-1, ММР-7, ММР-9), моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и их взаимосвязь с критериями ПЛФ у пациентов с ИЛФ и ГП.

Материалы и методы. В исследование включены 62 пациента с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) старше 18 лет, диагноз ПЛФ установлен на основании критериев диагностики Американского торакального общества 2022 г. Показатели уровней биомаркеров в жидкости БАЛ сняты с помощью наборов Вектор-Бест (Россия) для количественного определения уровня MCP-1 и VEGF и наборов RayBiotech (США) для определения уровня MMP-1, MMP-7, MMP-9. Исследование проведено на иммуноферментном анализаторе «Hydro Flex» (TECAN, Австрия). Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 10,0.

Результаты. Исходные уровни MCP-1, VEGF, ММР-1, ММР-7, ММР-9 в жидкости БАЛ были выше у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) и ПЛФ при ГП в сравнении с пациентами с ГП без признаков ПЛФ. При изучении уровней ММР-7 и VEGF выявлена достоверная связь повышения данных биомаркеров со снижением ФЖЕЛ ≥5% и DLCO ≥10% от должных в течение 1 года.

Заключение. Повышение уровней MMP-7 и MCP-1 в жидкости БАЛ имеет обратную корреляционную связь с динамикой показателей ФЖЕЛ и DLCO в течение года, что соответствует критерия ПЛФ.

1. Kузубовa НA, Tитовa OН, Склярова ДБ. Интерстициальные заболевания легких с прогрессирующим легочным фиброзом: патогенетические особенности и подходы к терапии. Медицинский совет. 2020;(17):99–106. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-17-99-106.

2. George PM, Spagnolo P, Kreuter M, Altinisik G, Bonifazi M, Martinez FJ et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: clinical uncertainties, consensus recommendations, and research priorities. Lancet Respir Med. 2020;8(9):925–934. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30355-6.

3. Rajan SK, Cottin V, Dhar R, Danoff S, Flaherty KR, Brown KK et al. Progressive pulmonary fibrosis: an expert group consensus statement. Eur Respir J. 2023;61(3):2103187. https://doi.org/10.1183/13993003.03187-2021.

4. Olson AL, Patnaik P, Hartmann N, Bohn RL, Garry EM, Wallace L. Prevalence and Incidence of Chronic Fibrosing Interstitial Lung Diseases with a Progressive Phenotype in the United States Estimated in a Large Claims Database Analysis. Adv Ther. 2021;38(7):4100–4114. https://doi.org/10.1007/s12325-021-01786-8.

5. Olson AL, Gifford AH, Inase N, Fernández Pérez ER, Suda T. The epidemiology of idiopathic pulmonary fibrosis and interstitial lung diseases at risk of a progressive-fibrosing phenotype. Eur Respir Rev. 2018;27(150):180077. https://doi.org/10.1183/16000617.0077-2018.

6. Olson A, Hartmann N, Patnaik P, Wallace L, Schlenker-Herceg R, Nasser M, Richeldi L, Hoffmann-Vold AM, Cottin V. Estimation of the Prevalence of Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Systematic Literature Review and Data from a Physician Survey. Adv Ther. 2021;38(2):854–867. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01578-6.

7. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Walsh SLF, Inoue Y et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019;381(18):1718–1727. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908681.

8. Hambly N, Farooqi MM, Dvorkin-Gheva A, Donohoe K, Garlick K, Scallan C et al. Prevalence and characteristics of progressive fibrosing interstitial lung disease in a prospective registry. Eur Respir J. 2022;60(4):2102571. https://doi.org/10.1183/13993003.02571-2021.

9. Hogea SP, Tudorache E, Pescaru C, Marc M, Oancea C. Bronchoalveolar lavage: role in the evaluation of pulmonary interstitial disease. Expert Rev Respir Med. 2020;14(11):1117–1130. https://doi.org/10.1080/17476348.2020.1806063.

10. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, Thomson CC, Inoue Y, Johkoh T et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18–e47. https://doi.org/10.1164/rccm.202202.0399ST.

11. Bowman WS, Echt GA, Oldham JM. Biomarkers in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease: Optimizing Diagnosis, Prognosis, and Treatment Response. Front Med. 2021;8:680997. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.680997.

12. Singh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021;101(Pt B):107598. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107598.

13. Bowman WS, Newton CA, Linderholm AL, Neely ML, Pugashetti JV, Kaul B et al. Proteomic biomarkers of progressive fibrosing interstitial lung disease: a multicentre cohort analysis. Lancet Respir Med. 2022;10(6):593–602. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00503-8.

14. Khan FA, Stewart I, Saini G, Robinson KA, Jenkins RG. A systematic review of blood biomarkers with individual participant data meta-analysis of matrix metalloproteinase-7 in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2021;59(4):2101612. https://doi.org/10.1183/13993003.01612-2021.

15. Majewski S, Szewczyk K, Żal A, Białas AJ, Miłkowska-Dymanowska J, Piotrowski WJ. Serial Measurements of Circulating KL-6, SP-D, MMP-7, CA19-9, CA-125, CCL18, and Periostin in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis Receiving Antifibrotic Therapy: An Exploratory Study. J Clin Med. 2021;10(17):3864. https://doi.org/10.3390/jcm10173864.

16. Guiot J, Moermans C, Henket M, Corhay JL, Louis R. Blood Biomarkers in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Lung. 2017;195(3):273–280. https://doi.org/10.1007/s00408-017-9993-5.

17. Bauer Y, White ES, de Bernard S, Cornelisse P, Leconte I, Morganti A, Roux S, Nayler O. MMP-7 is a predictive biomarker of disease progression in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2017;3(1):00074-2016. https://doi.org/10.1183/23120541.00074-2016.

18. Bruzova M, Pavlova M, Matej R, Sterclova M, Vasakova M. Interstitial Score and Concentrations of IL-4Rα, PAR-2, and MMP-7 in Bronchoalveolar Lavage Fluid Could Be Useful Markers for Distinguishing Idiopathic Interstitial Pneumonias. Diagnostics. 2021;11(4):693. https://doi.org/10.3390/diagnostics11040693.

19. Willems S, Verleden SE, Vanaudenaerde BM, Wynants M, Dooms C, Yserbyt J et al. Multiplex protein profiling of bronchoalveolar lavage in idiopathic pulmonary fibrosis and hypersensitivity pneumonitis. Ann Thorac Med. 2013;8(1):38–45. https://doi.org/10.4103/1817-1737.105718.

20. Abdelhady R, Cavalu S, Saber S, Elmowafy R, Morsy NE, Ibrahim S et al. Mirtazapine, an atypical antidepressant, mitigates lung fibrosis by suppressing NLPR3 inflammasome and fibrosis-related mediators in endotracheal bleomycin rat model. Biomed Pharmacother. 2023;161:114553. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114553.

21. Guilherme RF, Silva JBNF, Waclawiack I, Fraga-Junior VS, Nogueira TO, Pecli C et al. Pleiotropic antifibrotic actions of aspirin-triggered resolvin D1 in the lungs. Front Immunol. 2023;14:886601. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.886601.

22. Furuta K, Fujimoto D, Matsunashi A, Shibaki R, Taniya S, Tanaka M et al. Prognostic impact of cytokines and chemokines in bronchoalveolar lavage fluid on acute exacerbation of fibrosing interstitial lung disease. Respir Med. 2024;231:107721. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2024.107721.