Значение препаратов висмута для повышения эффективности терапии инфекции Helicobacter pylori

Висмут относится к группе тяжелых металлов, но обладает самой низкой среди них токсичностью, в том числе из-за слабой растворимости в водных и биологических средах. При этом соединения висмута являются перспективными для использования в медицине благодаря своей высокой биологической активности. Эти вещества находят применение в терапии различных заболеваний, включая онкологические, поскольку обладают антипролиферативной активностью (индуцируют апоптоз, ингибируют протеасомы, модулируют сигнальные пути). Для лечения инфекции Helicobacter pylori применяются лекарственные препараты в основном на основе висмута трикалия дицитрата, демонстрирующего высокую эффективность и низкую частоту резистентности к нему возбудителя. Проблемными аспектами применяемых при эрадикации H. pylori схем являются их эмпирический выбор при отсутствии рутинного персонализированного подхода к нему, низкий уровень контроля эрадикации рекомендованными для этой цели методами, чувствительность фармакодинамических эффектов компонентов схем к фармацевтическим свойствам друг друга и упомянутая резистентность возбудителя к антибактериальным препаратам. Препараты на основе висмута трикалия дицитрата, обладающие собственной бактерицидной активностью, не зависящей от условий среды, несколькими механизмами действия, не индуцирующие известные пути развития резистентности, при применении в составе различных эрадикационных схем увеличивают их эффективность, не снижая переносимости. Основные результаты многочисленных клинических исследований подтверждают приведенные положения. Дополнительным преимуществом включаемых в лекарственные препараты соединений висмута является их гастропротективное действие, позволяющее расширить спектр показаний за счет патологии желудка, сопровождающейся образованием эрозивных и язвенных дефектов его слизистой оболочки (эрозивный гастрит, язвенная болезнь и др.), а также противодиарейный эффект, имеющий клиническое значение при синдроме раздраженного кишечника и функциональной диарее. Безопасность применения висмута трикалия дицитрата в низких дозах и при проведении коротких курсов подтверждена крупными метаанализами; серьезные побочные эффекты встречаются крайне редко и не связаны с нейротоксичностью. Представленный комплекс данных свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения и клинического применения висмута в противоопухолевой, антибактериальной и гастроэнтерологической практике.

1. Федоров ПИ. Висмут. В: Кнунянц ИЛ (ред.). Химическая энциклопедия: в 5 т. М.: Советская энциклопедия; 1988. Т. 1, с. 379–380.

2. Matias M, Campos G, Santos AO, Falcão A, Silvestre S, Alves G. Potential antitumoral 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones: synthesis, in vitro biological evaluation and QSAR studies. RSC Adv. 2016;6:84943–84958. https://doi.org/10.1039/C6RA14596E.

3. Pinto RM, Salvador JA, Le Roux C, Paixão JA. Bismuth(III) triflate-catalyzed direct conversion of corticosteroids into highly functionalized 17-ketosteroids by cleavage of the C17-dihydroxyacetone side chain. J Org Chem. 2009;74(21):8488–8491. https://doi.org/10.1021/jo9018478.

4. Pinto RMA, Salvador JAR, Le Roux C, Carvalho RA, Beja AM, Paixão JA. Bismuth(III) triflate-catalyzed rearrangement of 16α,17α-epoxy-20-oxosteroids. Synthesis and structural elucidation of new 16α-substituted 17α-alkyl-17β-methyl-­Δ13-18-norsteroids. Tetrahedron. 2009;65(31):6169–6178. https://doi.org/10.1016/J.TET.2009.05.043.

5. Matias M, Campos G, Silvestre S, Falcão A, Alves G. Early preclinical evaluation of dihydropyrimidin(thi)ones as potential anticonvulsant drug candidates. Eur J Pharm Sci. 2017;102:264–274. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.03.014.

6. Chan PF, Ang KP, Hamid RA. A bismuth diethyldithiocarbamate compound induced apoptosis via mitochondria-dependent pathway and suppressed invasion in MCF-7 breast cancer cells. Biometals. 2021;34(2):365–391. https://doi.org/10.1007/s10534-021-00286-0.

7. Shakibaie M, Forootanfar H, Ameri A, Adeli-Sardou M, Jafari M, Rahimi HR. Cytotoxicity of biologically synthesised bismuth nanoparticles against HT-29 cell line. IET Nanobiotechnol. 2018;12(5):653–657. https://doi.org/10.1049/iet-nbt.2017.0295.

8. Iuchi K, Tasaki Y, Shirai S, Hisatomi H. Upregulation of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 protein level in the human colorectal adenocarcinoma cell line DLD-1 by a heterocyclic organobismuth(III) compound: Effect of organobismuth(III) compound on NRF2 signaling. Biomed Pharmacother. 2020;125:109928. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.109928.

9. Fujiwara Y, Mitani M, Yasuike S, Kurita J, Kaji T. An Organobismuth Compound that Exhibits Selective Cytotoxicity to Vascular Endothelial Cells in Vitro. J Health Sci. 2005;51(3):333–340. http://doi.org/10.1248/jhs.51.333.

10. Cabral-Romero C, Hernández-Delgadillo R, Nakagoshi-Cepeda SE, Sánchez-Najéra RI, Escamilla-García E, Solís-Soto JM et al. Antimicrobial and antitumor activities of an alginate-based membrane loaded with bismuth nanoparticles and cetylpyridinium chloride. J Appl Biomater Funct Mater. 2024;22:22808000241236590. https://doi.org/10.1177/22808000241236590.

11. García-Cuellar CM, Hernández-Delgadillo R, Torres-Betancourt JA, Solis-Soto JM, Meester I, Sánchez-Pérez Y et al. Cumulative antitumor effect of bismuth lipophilic nanoparticles and cetylpyridinium chloride in inhibiting the growth of lung cancer. J Appl Biomater Funct Mater. 2023;21:22808000231161177. https://doi.org/10.1177/22808000231161177.

12. Hernandez-Delgadillo R, García-Cuéllar CM, Sánchez-Pérez Y, Pineda-Aguilar N, Martínez-Martínez MA, Rangel-Padilla EE et al. In vitro evaluation of the antitumor effect of bismuth lipophilic nanoparticles (BisBAL NPs) on breast cancer cells. Int J Nanomedicine. 2018;13:6089–6097. https://doi.org/10.2147/IJN.S179095.

13. Kim YS, Brechbiel MW. An overview of targeted alpha therapy. Tumour Biol. 2012;33(3):573–590. https://doi.org/10.1007/s13277-011-0286-y.

14. Chan S, Wang R, Man K, Nicholls J, Li H, Sun H, Chan GC. A Novel Synthetic Compound, Bismuth Zinc Citrate, Could Potentially Reduce Cisplatin-Induced Toxicity Without Compromising the Anticancer Effect Through Enhanced Expression of Antioxidant Protein. Transl Oncol. 2019;12(5):788–799. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2019.02.003.

15. Jiang H, Hong Y, Fan G. Bismuth Reduces Cisplatin-Induced Nephrotoxicity Via Enhancing Glutathione Conjugation and Vesicular Transport. Front Pharmacol. 2022;13:887876. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.887876.

16. Peng J, Xiong Y, Lin Z, Sun L, Weng J. Few-layer bismuth selenides exfoliated by hemin inhibit amyloid-β1-42 fibril formation. Sci Rep. 2015;5:10171. https://doi.org/10.1038/srep10171.

17. Burke KJ, Stephens LJ, Werrett MV, Andrews PC. Bismuth(III) Flavonolates: The Impact of Structural Diversity on Antibacterial Activity, Mammalian Cell Viability and Cellular Uptake. Chemistry. 2020;26(34):7657–7671. https://doi.org/10.1002/chem.202000562.

18. Solanki JS, Thapak TR, Bhardwaj A, Tripathi UN. Synthesis, structural characterization, and in vitro antimicrobial properties of salicylate and pyrazoline complexes of bismuth(III). J Coord Chem. 2011;64(2):369–376. https://doi.org/10.1080/00958972.2010.543458.

19. Shaikh AR, Giridhar R, Yadav MR. Bismuth-norfloxacin complex: synthesis, physicochemical and antimicrobial evaluation. Int J Pharm. 2007;332(1-2):24–30. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2006.11.037.

20. Ripathi UN, Siddqui A, Solanki JS, Ahmad MS, Bhardwaj A, Thapak TR. Synthesis, Spectral Characterization, and Antimicrobial Activity of Arsenic(III) and Bismuth(III) tri[3(2´-hydroxyphenyl)-5-(4-subsituted phenyl)pyrazolinates]. Turk J Chem. 2009;33(2):257–266. https://doi.org/10.3906/kim-0806-3.

21. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F et al. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut. 2012;61(5):646–664. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302084.

22. Li Y, Choi H, Leung K, Jiang F, Graham DY, Leung WK. Global prevalence of Helicobacter pylori infection between 1980 and 2022: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(6):553–564. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00070-5.

23. Bordin D, Morozov S, Plavnik R, Bakulina N, Voynovan I, Skibo I еt al. Helicobacter pylori infection prevalence in ambulatory settings in 2017–2019 in Russia: The data of real-world national multicenter trial. Helicobacter. 2022;27(5):e12924. https://doi.org/10.1111/hel.12924.

24. Suerbaum S, Michetti P. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med. 2002;347(15):1175–1186. https://doi.org/10.1056/NEJMra020542.

25. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El-Omar EM, Miura S et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353–1367. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309252.

26. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, Pan L, Moschini A, de Boni M, Isaacson PG. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet. 1993;342(8871):575–577. https://doi.org/10.1016/0140-6736(93)91409-f.

27. Chen LT, Lin JT, Tai JJ, Chen GH, Yeh HZ, Yang SS et al. Long-term results of anti-Helicobacter pylori therapy in early-stage gastric high-grade transformed MALT lymphoma. J Natl Cancer Inst. 2005;97(18):1345–1353. https://doi.org/10.1093/jnci/dji277.

28. Stathis A, Chini C, Bertoni F, Proserpio I, Capella C, Mazzucchelli L et al. Long-term outcome following Helicobacter pylori eradication in a retrospective study of 105 patients with localized gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Ann Oncol. 2009;20(6):1086–1093. https://doi.org/10.1093/annonc/mdn760.

29. Choi IJ, Kim CG, Lee JY, Kim YI, Kook MC, Park B, Joo J. Family History of Gastric Cancer and Helicobacter pylori Treatment. N Engl J Med. 2020;382(5):427–436. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1909666.

30. Pan KF, Li WQ, Zhang L, Liu WD, Ma JL, Zhang Y et al. Gastric cancer prevention by community eradication of Helicobacter pylori: a cluster-randomized controlled trial. Nat Med. 2024;30(11):3250–3260. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03153-w.

31. Yamamichi N, Yamaji Y, Shimamoto T, Takahashi Y, Majima K, Wada R et al. Inverse time trends of peptic ulcer and reflux esophagitis show significant association with reduced prevalence of Helicobacter pylori infection. Ann Med. 2020;52(8):506–514. https://doi.org/10.1080/07853890.2020.1782461.

32. Azhari H, King JA, Coward S, Windsor JW, Ma C, Shah SC et al. The Global Incidence of Peptic Ulcer Disease Is Decreasing Since the Turn of the 21st Century: A Study of the Organisation for Economic Co-Operation and Development (OECD). Am J Gastroenterol. 2022;117(9):1419–1427. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000001843.

33. Jiang JX, Liu Q, Mao XY, Zhang HH, Zhang GX, Xu SF. Downward trend in the prevalence of Helicobacter pylori infections and corresponding frequent upper gastrointestinal diseases profile changes in Southeastern China between 2003 and 2012. Springerplus. 2016;5(1):1601. https://doi.org/10.1186/s40064-016-3185-2.

34. Ивашкин ВТ, Лапина ТЛ, Маев ИВ, Драпкина ОМ, Козлов РС, Шептулин АА и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии по диагностике и лечению H. pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(6):72–93. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2022-32-6-72-93.

35. Nyssen OP, Bordin D, Tepes B, Pérez-Aisa Á, Vaira D, Caldas M et al. European Registry on Helicobacter pylori management (Hp-EuReg): patterns and trends in first-line empirical eradication prescription and out-comes of 5 years and 21 533 patients. Gut. 2021;70(1):40–54. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321372.

36. Ko SW, Kim YJ, Chung WC, Lee SJ. Bismuth supplements as the first-line regimen for Helicobacter pylori eradication therapy: Systemic review and meta-analysis. Helicobacter. 2019;24(2):e12565. https://doi.org/10.1111/hel.12565.

37. Manani RO, Abuga KO, Chepkwony HK. Pharmaceutical Equivalence of Clarithromycin Oral Dosage Forms Marketed in Nairobi County, Kenya. Sci Pharm. 2017;85(2):20. https://doi.org/10.3390/scipharm85020020.

38. Сереброва СЮ, Кургузова ДО, Красных ЛМ, Василенко ГФ, Демченкова ЕЮ, Ленкова НИ и др. Кинетика высвобождения омепразола из кишечнорастворимых лекарственных форм разных производителей. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(10):37–45. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2023-57-10-37-45.

39. Tasman-Jones C, Maher C, Thomsen L, Lee SP, Vanderwee M. Mucosal defences and gastroduodenal disease. Digestion. 1987;37(Suppl 2):1–7. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3622945/

40. Lee SP. A potential mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate: diffusion barrier to hydrochloric acid. Scand J Gastroenterol Suppl. 1982;80:17–21. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6962540.

41. Beil W, Bierbaum S, Sewing KF. Studies on the mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate. II. Interaction with pepsin. Pharmacology. 1993;47(2):141–144. https://doi.org/10.1159/000139089.

42. Hall DW. Review of the modes of action of colloidal bismuth subcitrate. Scand J Gastroenterol Suppl. 1989;157:3–22. https://doi.org/10.3109/00365528909091043.

43. Konturek SJ, Radecki T, Piastucki I, Drozdowicz D. Studies on the gastroprotective and ulcer-healing effects of colloidal bismuth subcitrate. Digestion. 1987;37(Suppl 2):8–15. https://doi.org/10.1159/000199553.

44. Konturek SJ, Dembinski A, Warzecha Z, Bielanski W, Brzozowski T, Drozdowicz D. Epidermal growth factor (EGF) in the gastroprotective and ulcer healing actions of colloidal bismuth subcitrate (De-Nol) in rats. Gut. 1988;29(7):894–902. https://doi.org/10.1136/gut.29.7.894.

45. Лазебник ЛБ, Васильев ЮВ (ред.). VIII съезд научного общества гастроэнтерологов России. Стандарты диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pilory (третье московское соглашение, 04.02.05 С дополнениями, принятыми 06.03.08 на VIII съезде научного общества гастроэнтерологов России) Москва, 2008 г. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008;(3):130–134. Режим доступа: https://elibrary.ru/mvlyin.

46. Bland MV, Ismail S, Heinemann JA, Keenan JI. The action of bismuth against Helicobacter pylori mimics but is not caused by intracellular iron deprivation. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(6):1983–1988. https://doi.org/10.1128/AAC.48.6.1983-1988.2004.

47. Han B, Zhang Z, Xie Y, Hu X, Wang H, Xia W, Multi-omics and temporal dynamics profiling reveal disruption of central metabolism in Helicobacter pylori on bismuth treatment. Chem Sci. 2018;9(38):7488–7497. https://doi.org/10.1039/c8sc01668b.

48. Beil W, Birkholz C, Wagner S, Sewing KF. Bismuth subcitrate and omeprazole inhibit Helicobacter pyloriF1-ATPase. Pharmacology. 1995;50(5):333–337. https://doi.org/10.1159/000139299.

49. Roghani HS, Massarrat S, Pahlewanzadeh MR, Dashti M. Effect of two different doses of metronidazole and tetracycline in bismuth triple therapy on eradication of Helicobacter pylori and its resistant strains. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11(7):709–712. https://doi.org/10.1097/00042737-199907000-00004.

50. Ge ZZ, Zhang DZ, Xiao SD, Chen Y, Hu YB. Does eradication of Helicobacter pylori alone heal duodenal ulcers?. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14(1):53–58. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2000.00673.x.

51. Li HM, Yang JC. Bismuth-Containing Therapy for Helicobacter pylori Eradication. Int J Clin Pharmacol Pharmacother. 2016;1:113. https://doi.org/10.15344/2456-3501/2016/113.

52. Wang Y, Hu L, Xu F, Quan Q, Lai YT, Xia W et al. Integrative approach for the analysis of the proteome-wide response to bismuth drugs in Helicobacter pylori. Chem Sci. 2017;8:4626. https://doi.org/10.1039/C7SC00766C.

53. Reum Choe A, Tae CH, Choi M, Shim KN, Jung HK. Systematic Review and Meta-Analysis: Bismuth Enhances the Efficacy for Eradication of Helicobacter pylori. Helicobacter. 2024;29(5):e13141. https://doi.org/10.1111/hel.13141.

54. Han Z, Li Y, Kong Q, Liu J, Wang J, Wan M et al. Efficacy of bismuth for antibiotic-resistant Helicobacter pylori strains eradication: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2022;27(6):e12930. https://doi.org/10.1111/hel.12930.

55. Ding YM, Li YY, Liu J, Wang J, Wan M, Lin MJ et al. The cure rate of 10-day bismuth-containing quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication is equivalent to 14-day: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Med. 2023;23(4):1033–1043. https://doi.org/10.1007/s10238-022-00953-7.

56. Duan M, Kong Q, Wang H, Li Y. Optimal Duration of Bismuth-Containing Quadruple Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Systematic Review and Meta-Analysis. Helicobacter. 2024;29(5):e13144. https://doi.org/10.1111/hel.13144.

57. Salvador JA, Figueiredo SA, Pinto RM, Silvestre SM. Bismuth compounds in medicinal chemistry. Future Med Chem. 2012;4(11):1495–1523. https://doi.org/10.4155/fmc.12.95.

58. Hong Y, Lai YT, Chan GC, Sun H. Glutathione and multidrug resistance protein transporter mediate a self-propelled disposal of bismuth in human cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(11):3211–3216. https://doi.org/10.1073/pnas.1421002112.

59. Ford AC, Malfertheiner P, Giguere M, Santana J, Khan M, Moayyedi P. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2008;14(48):7361–7370. https://doi.org/10.3748/wjg.14.7361.

60. Юхин ЮМ, Щербаков ВП, Коледова ЕС, Трубин МЮ. Получение фармацевтической субстанции висмута трикалия дицитрата. Химико-фармацевтический журнал. 2025;59(4):37–44. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2025-59-4-37-44.

61. Бурова ЛГ, Юхин ЮМ, Герлинская ЛА, Евстропов АН. Исследование антибактериальных свойств висмутсодержащих субстанций на основе наночастиц. Journal of Siberian Medical Sciences 2015;(3):85. Режим доступа: https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/176.